Каботегравир

Каботегравир
Химическое соединение
ИЮПАК	N-((2,4-Difluorophenyl)methyl)-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahydro(1,3)oxazolo(3,2-a)pyrido(1,2-d)pyrazine-8-carboxamide
Брутто-формула	C19H17F2N3O5
CAS	1051375-10-0
PubChem	54713659
DrugBank	DB11751
Состав
Классификация
АТХ	J05AJ04
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы	>99%
Метаболизм	UGT1A1
Период полувывед.	таблетки: 41 час инъекция: 5,6—11,5 недель
Экскреция	47% с калом, 27% с мочой
Лекарственные формы
суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением (400 мг, 600 мг)
Способы введения
Внутримышечно
Другие названия
Вокабриа
Медиафайлы на Викискладе

Каботегравир (торговая марка Vocabria) — антиретровирусный препарат для лечения ВИЧ/СПИДа у взрослых. Доступен в форме таблеток и в виде внутримышечной инъекции, а также в виде инъекционной комбинации с рилпивирином под торговой маркой Cabenuva. Лекарственные формы для инъекций применяются один раз в месяц либо один раз в два месяца^[1][2].

Это ингибитор интегразы со структурой карбамоилпиридона, аналогичной структуре долутегравира^[3].

Медицинское использование

Каботегравир в комбинации с рилпивирином показан для лечения ВИЧ-1 у взрослых. Таблетки используются для проверки переносимости пациентом лечения до начала инъекционной терапии^{[4] [5]}. Эти два препарата являются первыми антиретровирусными препаратами в форме инъекций длительного действия. Это означает, что вместо ежедневных таблеток люди получают внутримышечные инъекции ежемесячно или каждые два месяца^[4].

Противопоказания и взаимодействия

Каботегравир нельзя сочетать со следующими препаратами: рифампицин, рифапентин, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин или фенобарбитал, которые индуцируют фермент UGT1A1. Эти препараты значительно снижают концентрацию каботегравира в организме и, таким образом, могут снизить его эффективность^[2]. Кроме того, они индуцируют фермент CYP3A4, что приводит к снижению концентрации рилпивирина в организме^[6].

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами инъекционной комбинированной терапии с рилпивирином являются реакции в месте инъекции (у 84% пациентов), такие как боль и отек, а также головная боль (до 12%) и лихорадка или ощущение жара (у 10% пациентов). Что касается таблеток, то головная боль и чувство жара наблюдались несколько реже. Менее распространенными побочными эффектами (менее 10%) для обоих препаратов являются депрессивные расстройства, бессонница и сыпь^[2].

Фармакология

Механизм действия

Каботегравир — ингибитор переноса цепи интегразы. Это означает, что он блокирует фермент интегразу вируса HI, тем самым предотвращая интеграцию его генома в ДНК клеток человека. Поскольку это необходимый шаг для репликации вируса, его дальнейшее распространение затруднено^[2].

Фармакокинетика

Глюкуронид каботегравира, основной метаболит в желчи и моче человека^[7]

При приеме внутрь каботегравир достигает наивысшего уровня в плазме крови через три часа. Прием препарата вместе с пищей незначительно увеличивает его концентрацию в крови, но это не имеет клинического значения. После инъекции в мышцу каботегравир медленно всасывается в кровоток, достигая наивысшего уровня в плазме крови примерно через семь дней^[2].

Более 99% вещества связывается с белками плазмы. Препарат инактивируется в организме путем глюкуронизации, главным образом ферментом UGT1A1 и в гораздо меньшей степени UGT1A9. Однако более 90% циркулирующего вещества составляет неизмененный каботегравир. Биологический период полувыведения составляет 41 час для таблеток и от 5.6 до 11.5 недель для инъекций^[2].

Выведение изучается только при пероральном приеме: большая часть препарата выводится с фекалиями в неизмененном виде (47%). Неизвестно, сколько из этого количества поступает с желчью, а какое не абсорбировалось изначально (На самом деле желчь содержит глюкуронид, но он может снова расщепляться в просвете кишечника, чтобы дать исходное вещество, которое наблюдается в фекалиях). В меньшей степени он выводится с мочой (27%), почти исключительно в виде глюкуронида^[2].

Фармакогеномика

У слабых метаболизаторов UGT1A1 концентрация каботегравира в организме увеличивается в 1,3—1,5 раза. Это не считается клинически значимым^[2].

Химия

Каботегравир представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, который практически нерастворим в водных растворах при pH 9 и мало растворим при более высоких значениях pH 10. Каботегравир слабокислый с pK_a 7,7 для еноловой кислоты и 1,1 (подсчитано) для карбоксамида. В молекуле два асимметричных атома углерода; в лекарстве присутствует только одна из четырех возможных конфигураций^[8].

Формулировка

В исследованиях вещество упаковано в наночастицы (GSK744LAP), обеспечивающие биологический период полураспада от 21 до 50 дней после однократной дозы. Продаваемый препарат для инъекций достигает своего длительного периода полужизни не за счет наночастиц, а за счет суспензии свободной кислоты каботегравира. Таблетки содержат натриевую соль каботегравира^[8] .

История

Каботегравир был исследован в клинических испытаниях HPTN 083 и HPTN 084^{[9] [10]}. В 2020 году «Комитет по лекарственным препаратам для человека» (CHMP) Европейского агентства лекарственных средств (EMA) принял положительное заключение, рекомендуя предоставить разрешение на продажу лекарственного препарата Vocabria, предназначенного для лечения инфекции ВИЧ-1 в сочетании с инъекцией рилпивирина^[11] The EMA also recommended marketing authorization be given for rilpivirine and cabotegravir injections to be used together for the treatment of people with HIV-1 infection.^[12]. EMA также рекомендовало выдать разрешение на продажу инъекций рилпивирина и каботегравира для совместного использования для лечения людей с ВИЧ-1-инфекцией^[4].

Общество и культура

Имена

Каботегравир — это название, принятое в США (USAN)^[13], и международное непатентованное название (INN)^[14].

Исследования

Предэкспозиционная профилактика

В 2020 году были опубликованы результаты некоторых исследований, которые показали успех использования инъекционного каботегравира для пролонгированной предэкспозиционной профилактики (ПрЭП) с большей эффективностью, чем комбинация эмтрицитабин/тенофовир, широко применяемая в то время для ПрЭП^{[15] [16]}.

Примечания

1. "FDA Approves First Extended-Release, Injectable Drug Regimen for Adults Living with HIV".  (неопр.) U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release) (21 января 2021). Дата обращения: 10 апреля 2021. Архивировано 21 января 2021 года.
2. "Vocabria: EPAR – Product information" (PDF)  (неопр.). European Medicines Agency. Дата обращения: 10 апреля 2021. Архивировано 10 апреля 2021 года.
3. Borrell, Brendan, 2014.
4. "First long-acting injectable antiretroviral therapy for HIV recommended approval" (Press release)  (неопр.). European Medicines Agency (EMA) (16 октября 2020). Дата обращения: 10 апреля 2021. Архивировано 17 октября 2020 года.
5. Vocabria FDA Professional Drug Information  (неопр.). Дата обращения: 10 апреля 2021. Архивировано 10 апреля 2021 года.
6. Rilpivirine Monograph Архивная копия от 10 апреля 2021 на Wayback Machine. 2021-04-10.
7. Patel, Mitesh; Eberl, H. Christian; Wolf, Andrea; Pierre, Esaie; Polli, Joseph W.; Zamek-Gliszczynski, Maciej J. (2019). "Mechanistic Basis of Cabotegravir–Glucuronide Disposition in Humans". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 370 (2): 269–277. doi:10.1124/jpet.119.258384 Архивная копия от 10 апреля 2021 на Wayback Machine. PMID 31175220 Архивная копия от 10 апреля 2021 на Wayback Machine. S2CID 182950312 Архивная копия от 10 апреля 2021 на Wayback Machine.
8. "Vocabria: EPAR – Public assessment report" (PDF)  (неопр.). European Medicines Agency (15 октября 2020). Дата обращения: 10 апреля 2021. Архивировано 10 апреля 2021 года.
9. "HPTN083 — Prevention Now"  (неопр.). HIV Prevention Trials Network (7 июля 2020). Дата обращения: 10 апреля 2021. Архивировано 27 июля 2018 года.
10. "HPTN084 — Prevention Now"  (неопр.). HIV Prevention Trials Network (9 ноября 2020). Дата обращения: 10 апреля 2021. Архивировано 27 июля 2018 года.
11. Vocabria: Pending EC decision  (неопр.). European Medicines Agency (EMA) (16 октября 2020). Дата обращения: 16 октября 2020. Архивировано 1 января 2021 года. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
12. "First long-acting injectable antiretroviral therapy for HIV recommended approval" (Press release). European Medicines Agency (EMA). 2020-10-16. Архивировано 17 октября 2020. Дата обращения: 16 октября 2020.
13. Adopted USANs  (неопр.). American Medical Association. Дата обращения: 19 сентября 2014.
14. World Health Organization (2015). "International nonproprietary names for pharmaceutical substances (INN): recommended INN: list 73". WHO Drug Information. 29 (1): 70–1. hdl:10665/331088.
15. Ryan, Benjamin (2020-07-07). "Injectable PrEP Is Even More Effective Than Daily Truvada". Poz. Архивировано 13 июня 2021. Дата обращения: 9 ноября 2020.
16. Ryan, Benjamin (2020-11-09). "For Women, Injectable Cabotegravir Is More Effective Than Truvada as PrEP". Poz. Архивировано 8 мая 2021. Дата обращения: 9 ноября 2020.

Литература

• Borrell, Brendan. "Long-acting shot prevents infection with HIV analogue" (англ.) // Nature. — 2014. — doi:10.1038/nature.2014.14819. S2CID 184399045..