CDC20

Цикл клеточного деления 20
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Список идентификаторов PDB

4GGA, 4GGC, 4GGD

Идентификаторы
Символ CDC20 ; CDC20A; bA276H19.3; p55CDC
Внешние ID OMIM: 603618 MGI: 1859866 HomoloGene: 37459 GeneCards: Ген CDC20
Генная онтология
Функция • protein binding

• protein C-terminus binding

• enzyme binding
Компонент клетки • spindle pole

• nucleus
• nucleoplasm
• anaphase-promoting complex
• nucleolus
• cytoplasm
• centrosome
• spindle
• cytosol

• perinuclear region of cytoplasm
Биологический процесс • mitotic cell cycle

• cell cycle
• mitotic nuclear division
• mitotic spindle assembly checkpoint
• positive regulation of cell proliferation
• protein ubiquitination
• anaphase-promoting complex-dependent proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process
• positive regulation of synaptic plasticity
• regulation of meiosis
• regulation of dendrite development
• negative regulation of ubiquitin-protein ligase activity involved in mitotic cell cycle
• positive regulation of ubiquitin-protein ligase activity involved in mitotic cell cycle
• regulation of ubiquitin-protein ligase activity involved in mitotic cell cycle
• activation of anaphase-promoting complex activity

• positive regulation of synapse maturation
Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 991 107995
Ensembl ENSG00000117399 ENSMUSG00000006398
UniProt Q12834 Q9JJ66
RefSeq (мРНК) NM_001255 NM_023223
RefSeq (белок) NP_001246 NP_075712
Локус (UCSC) Chr 1:
43.82 – 43.83 Mb		 Chr 4:
118.43 – 118.44 Mb
Поиск в PubMed Искать Искать

Белок цикла клеточного деления 20 — регулятор клеточного деления, кодируемый в организме человека геном CDC20[1][2]. На уровне современных знаний его наиболее важная функция — активация комплекса стимуляции анафазы (APC/C), большого комплекса из 11-13 субъединиц, который инициирует разделение хроматид и вход в анафазу. Белковый комплекс APC/CCdc20 имеет две основные нижестоящие цели. Во-первых, он нацелен на разрушение секурина, что позволяет в конечном итоге разрушение когезина и, таким образом, разделение сестринских хроматид. Он также нацелен на S и М-фазы (S/M) циклинов для их разрушения, которое инактивирует S/M циклин-зависимые киназы (Cdk) и позволяет клетке выйти из митоза. Тесно связанный белок, Cdc20homologue-1 (Cdh1) играет вспомогательную роль в клеточном цикле.

Cdc20 действует в качестве регуляторного белка, взаимодействующего со многими другими белками в нескольких точках в клеточном цикле. Это требуется для двух зависимых от микротрубочек процессов: ядерного движения до анафазы и разделения хромосом[3].

Открытие

[править | править код]

CDC20, вместе с другими белками Cdc, был обнаружен в начале 1970-х годов, когда Хартвелл и его коллеги делали цикл клеточного деления мутантов, в котором не смогли завершить основные события клеточного цикла в штамме дрожжей S. Cerevisiae[4]. Хартвелл нашёл мутантов, которые не входили в анафазу и, таким образом, не могли завершить митоз; этот фенотип связан с геном Cdc20[5]. Однако, даже после того как была в конечном итоге выяснена биохимия белка, молекулярная роль Cdc20 оставалась неуловимой до открытия APC/C в 1995 году[6][7].

Структура

[править | править код]

Cdc20 является белком, связанным с бета-субъединицей гетеротримерных G белков. Возле своего С-конца она содержит семь повторов WD40[англ.], которые представляют собой несколько коротких, структурных мотивов около 40 аминокислот, которые часто играют важную роль в связывании с крупными белковыми комплексами. В случае Cdc20, они образуют семилопастной бета пропеллер. Человеческий Cdc20 имеет в длину около 499 аминокислот и содержит по крайней мере четыре сайта фосфорилирования вблизи N-конца. В промежутке между этими сайтами фосфорилирования, которые играют регуляторную роль, находится С-бокс, КEN-бокс, взаимодействующий мотив Mad2, и Cry-бокс. КEN-бокс, а также Cry-бокс, являются важными последовательностями распознавания и деградации комплекса APC/CCdh1.

Взаимодействия

[править | править код]

Cdc20, как было выявлено, взаимодействует с:

Самым важным взаимодействием Cdc20 является взаимодействие с комплексом стимуляции анафазы. APC/С — большая убиквитинлигаза Е3, которая вызывает переход от метафазы к анафазе выбранных белков для деградации. Двумя основными целями в APC/C являются циклины S/M и белок секурин. S/M циклины активируют циклин-зависимые киназы (Cdk), которые имеют широкий спектр нижестоящих эффектов, руководящих работой клетки путём митоза. Они должны быть деградированы для клеток, выходящих в митоз. Секурин — белок, который подавляет сепаразу, которая, в свою очередь ингибирует кохезин — белок, который содержит совместно сестринские хроматиды. Таким образом, для того, чтобы прогрессировать анафазе, секурин должен быть заблокирован, чтобы кохезин мог расщеплять сепаразу. Эти процессы зависят как от APC/C, так и Cdc20: Когда Cdk фосфорилируют APC/C, Cdc20 может связываться и активировать его, что позволяет как деградацию Cdk, так и расщепление кохезина. Активность APC/C зависит от Cdc20 (и Cdh1), потому что Cdc20 часто связывает субстраты APC/C напрямую[28]. На самом деле, считается, что Cdc20 и Cdh1 — рецепторы для мотивов KEN-бокса и D-бокса в субстратах[29]. Тем не менее, этой последовательности, как правило, недостаточно для убиквитинирования и деградации; многое ещё предстоит узнать о том, как Cdc20 связывает его субстраты.

Регуляция

[править | править код]

Комплекс APC/CCdc20 регулирует себя таким образом, что он присутствует в течение соответствующего времени клеточного цикла. Для того, чтобы Cdc20 связывал APC/C, конкретные субъединицы APC/C должны быть фосфорилированы Cdk1 (среди других Cdk). Поэтому, когда Cdk активирует высокий митоз, и клетки готовы войти в анафазу и выйти в митоз, комплекс APC/CCdc20 активирован. После активации, комплекс APC/CCdc20 способствует деградации Cdk путём инактивации S/M циклина. Деградация Cdk характеризуется более низким уровнем фосфорилирования APC/C и, таким образом, более низкой степенью связывания Cdc20. Таким образом, комплекс APC/CCdc20 инактивирует себя к концу митоза[30]. Однако, поскольку клетка не сразу входит в клеточный цикл, Cdk не может быть немедленно реактивирован. Несколько отличнные механизмы ингибирования Cdk в G1: белки ингибиторов Cdk экспрессируются, и экспрессия гена циклина подавляется. От накопления циклина предохраняет Cdh1[30].

Cdc20 и Cdh1

[править | править код]

Cdc20-гомолог 1 (Cdh1) играет вспомогательную роль для Cdc20 в прогрессировании клеточного цикла. Во время активности APC/CCdc20, Cdh1 фосфорилируется и не может связываться с APC/C. После метафазы, однако, S/M-Cdk инактивируются APC/CCdc20 и Cdh1 может существовать в нефосфорилированном состоянии и связывать APC/C. Это позволяет APC/C продолжать деградацию S/M циклина (и, следовательно, S/M Cdk), пока они не потребуются снова в следующем S-фазе. Как могут S/M циклины снова ввести клетку в митоз? APC/CCdc20 не распознаёт G1/S циклины. Их концентрация возрастает во время G1, активации G1/S Cdk, которые, в свою очередь фосфорилируют Cdh1 и постепенно уменьшают ингибицию S/M циклинов[30].

Контрольная точка сборки веретена деления

[править | править код]

Cdc20 также часть регуляции контрольной точки веретена деления (SAC). Это гарантирует, что контрольная точка проходит анафазу только тогда, когда центромеры всех сестринских хроматид выстроились в метафазной пластине с правильным соединеникм с микротрубочками. Контрольная точка проходит активной любой одинокий центромер; только тогда, когда все центромеры прикреплены, начнется анафаза. APC/CCdc20 является важным объектом SAC, который состоит из нескольких различных белков, в том числе Mad2, Mad3 (BubR1), и Bub3. На самом деле, эти три белка, вместе с Cdc20, вероятно, образуют комплекс митотической контрольной точки (MCC), который ингибирует APC/CCdc20, так что анафаза не может начаться преждевременно. Кроме того, Bub1 фосфорилирует и тем самым тормозит Cdc20 непосредственно, в то время как в дрожжевых Mad2 и Mad3, когда они связаны с Cdc20, вызывает автоубиквитинизацию[31].

Ингибиторы CDC20

[править | править код]

Ингибирование ортолога CDC20 fzy-1 посредством РНК-интерференции значительно продлевало жизнь червячка C. elegans. В связи с этим предполагается что, ингибирование CDC20, снижая излишнюю пролиферацию клеток, влияет на механизмы старения.[32] CDC20 часто сверхэкспрессируется в различных злокачественных опухолях, способствуя их устойчивости как к химиотерапии, так и к радиотерапии.[33] Поэтому идет поиск фармацевтических препаратов способных эффективно подавлять CDC20. Известно несколько ингибиторов CDC20 потенциально пригодных для лечения рака (например, малая молекула апцин и его аналоги[34][35], сапонин диосгенин[англ.] из пажитника,[36] и куркумин,[37] среди прочих.

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ Weinstein J., Jacobsen F.W., Hsu-Chen J., Wu T., Baum L.G. A novel mammalian protein, p55CDC, present in dividing cells is associated with protein kinase activity and has homology to the Saccharomyces cerevisiae cell division cycle proteins Cdc20 and Cdc4 (англ.) // Mol Cell Biol : journal. — 1994. — May (vol. 14, no. 5). — P. 3350—3363. — PMID 7513050. — PMC 358701.
  2. ↑ Weinstein J. Cell cycle-regulated expression, phosphorylation, and degradation of p55Cdc. A mammalian homolog of CDC20/Fizzy/slp1 (англ.) // J Biol Chem : journal. — 1997. — December (vol. 272, no. 45). — P. 28501—28511. — doi:10.1074/jbc.272.45.28501. — PMID 9353311.
  3. ↑ Entrez Gene: CDC20 cell division cycle 20 homolog (S. cerevisiae).
  4. ↑ Hartwell L.H., Culotti J., Reid B. Genetic Control of the Cell-Division Cycle in Yeast, I. Detection of Mutants (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1970. — June (vol. 66, no. 2). — P. 352—359. — doi:10.1073/pnas.66.2.352. — PMID 5271168. — PMC 283051.
  5. ↑ Hartwell L.H., Mortimer R.K., Culotti J., Culotti M. Genetic Control of the Cell Division Cycle in Yeast: V. Genetic Analysis of cdc Mutants (англ.) // Genetics : journal. — 1973. — June (vol. 74, no. 2). — P. 267—286. — PMID 17248617. — PMC 1212945.
  6. ↑ King R.W., Peters J.M., Tugendreich S., Rolfe M., Hieter P., Kirschner M.W. A 20S complex containing CDC27 and CDC16 catalyzes the mitosis-specific conjugation of ubiquitin to cyclin B (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1995. — April (vol. 81, no. 2). — P. 279—288. — doi:10.1016/0092-8674(95)90338-0. — PMID 7736580.
  7. ↑ Sudakin V., Ganoth D., Dahan A., Heller H., Hershko J., Luca F.C., Ruderman J.V., Hershko A. The cyclosome, a large complex containing cyclin-selective ubiquitin ligase activity, targets cyclins for destruction at the end of mitosis (англ.) // Molecular Biology of the Cell : journal. — 1995. — February (vol. 6, no. 2). — P. 185—197. — doi:10.1091/mbc.6.2.185. — PMID 7787245. — PMC 275828.
  8. ↑ 1 2 3 Vodermaier H.C., Gieffers C., Maurer-Stroh S., Eisenhaber F., Peters J.M. TPR subunits of the anaphase-promoting complex mediate binding to the activator protein CDH1 (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 2003. — September (vol. 13, no. 17). — P. 1459—1468. — ISSN 0960-9822. — doi:10.1016/S0960-9822(03)00581-5. — PMID 12956947.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 Nilsson J., Yekezare M., Minshull J., Pines J. The APC/C maintains the spindle assembly checkpoint by targeting Cdc20 for destruction (англ.) // Nat. Cell Biol. : journal. — 2008. — December (vol. 10, no. 12). — P. 1411—1420. — doi:10.1038/ncb1799. — PMID 18997788. — PMC 2635557.
  10. ↑ Fang G. Checkpoint Protein BubR1 Acts Synergistically with Mad2 to Inhibit Anaphase-promoting Complex (англ.) // Molecular Biology of the Cell : journal. — 2002. — March (vol. 13, no. 3). — P. 755—766. — ISSN 1059-1524. — doi:10.1091/mbc.01-09-0437. — PMID 11907259. — PMC 99596.
  11. ↑ Wu H., Lan Z., Li W., Wu S., Weinstein J., Sakamoto K.M., Dai W. p55CDC/hCDC20 is associated with BUBR1 and may be a downstream target of the spindle checkpoint kinase (англ.) // Oncogene : journal. — 2000. — September (vol. 19, no. 40). — P. 4557—4562. — ISSN 0950-9232. — doi:10.1038/sj.onc.1203803. — PMID 11030144.
  12. ↑ 1 2 3 4 Kallio M.J., Beardmore V.A., Weinstein J., Gorbsky G.J. Rapid microtubule-independent dynamics of Cdc20 at kinetochores and centrosomes in mammalian cells (англ.) // J. Cell Biol.[англ.] : journal. — 2002. — September (vol. 158, no. 5). — P. 841—847. — ISSN 0021-9525. — doi:10.1083/jcb.200201135. — PMID 12196507. — PMC 2173153.
  13. ↑ Sudakin V., Chan G.K., Yen T.J. Checkpoint inhibition of the APC/C in HeLa cells is mediated by a complex of BUBR1, BUB3, CDC20, and MAD2 (англ.) // J. Cell Biol.[англ.] : journal. — 2001. — September (vol. 154, no. 5). — P. 925—936. — ISSN 0021-9525. — doi:10.1083/jcb.200102093. — PMID 11535616. — PMC 2196190.
  14. ↑ 1 2 Skoufias D.A., Andreassen P.R., Lacroix F.B., Wilson L., Margolis R.L. Mammalian mad2 and bub1/bubR1 recognize distinct spindle-attachment and kinetochore-tension checkpoints (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2001. — April (vol. 98, no. 8). — P. 4492—4497. — doi:10.1073/pnas.081076898. — PMID 11274370. — PMC 31862.
  15. ↑ 1 2 3 Kallio M., Weinstein J., Daum J.R., Burke D.J., Gorbsky G.J. Mammalian p55CDC Mediates Association of the Spindle Checkpoint Protein Mad2 with the Cyclosome/Anaphase-promoting Complex, and is Involved in Regulating Anaphase Onset and Late Mitotic Events (англ.) // J. Cell Biol.[англ.] : journal. — 1998. — June (vol. 141, no. 6). — P. 1393—1406. — ISSN 0021-9525. — doi:10.1083/jcb.141.6.1393. — PMID 9628895. — PMC 2132789.
  16. ↑ 1 2 D'Angiolella V., Mari C., Nocera D., Rametti L., Grieco D. The spindle checkpoint requires cyclin-dependent kinase activity (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2003. — October (vol. 17, no. 20). — P. 2520—2525. — ISSN 0890-9369. — doi:10.1101/gad.267603. — PMID 14561775. — PMC 218146.
  17. ↑ 1 2 Wassmann K., Benezra R. Mad2 transiently associates with an APC/p55Cdc complex during mitosis (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1998. — September (vol. 95, no. 19). — P. 11193—11198. — ISSN 0027-8424. — doi:10.1073/pnas.95.19.11193. — PMID 9736712. — PMC 21618.
  18. ↑ Kramer E.R., Gieffers C., Hölzl G., Hengstschläger M., Peters J.M. Activation of the human anaphase-promoting complex by proteins of the CDC20/Fizzy family (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 1998. — November (vol. 8, no. 22). — P. 1207—1210. — ISSN 0960-9822. — doi:10.1016/S0960-9822(07)00510-6. — PMID 9811605.
  19. ↑ Ohtoshi A., Maeda T., Higashi H., Ashizawa S., Hatakeyama M. Human p55(CDC)/Cdc20 associates with cyclin A and is phosphorylated by the cyclin A-Cdk2 complex (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun.[англ.] : journal. — 2000. — February (vol. 268, no. 2). — P. 530—534. — ISSN 0006-291X. — doi:10.1006/bbrc.2000.2167. — PMID 10679238.
  20. ↑ Hsu J.Y., Reimann J.D., Sørensen C.S., Lukas J., Jackson P.K. E2F-dependent accumulation of hEmi1 regulates S phase entry by inhibiting APC/C(Cdh1) (англ.) // Nat. Cell Biol. : journal. — 2002. — May (vol. 4, no. 5). — P. 358—366. — ISSN 1465-7392. — doi:10.1038/ncb785. — PMID 11988738.
  21. ↑ 1 2 Yoon Y.M., Baek K.H., Jeong S.J., Shin H.J., Ha G.H., Jeon A.H., Hwang S.G., Chun J.S., Lee C.W. WD repeat-containing mitotic checkpoint proteins act as transcriptional repressors during interphase (англ.) // FEBS Lett.[англ.] : journal. — 2004. — September (vol. 575, no. 1—3). — P. 23—9. — ISSN 0014-5793. — doi:10.1016/j.febslet.2004.07.089. — PMID 15388328.
  22. ↑ Zhang Y., Lees E. Identification of an Overlapping Binding Domain on Cdc20 for Mad2 and Anaphase-Promoting Complex: Model for Spindle Checkpoint Regulation (англ.) // Mol. Cell. Biol. : journal. — 2001. — August (vol. 21, no. 15). — P. 5190—5199. — ISSN 0270-7306. — doi:10.1128/MCB.21.15.5190-5199.2001. — PMID 11438673. — PMC 87243.
  23. ↑ Sihn C.R., Suh E.J., Lee K.H., Kim T.Y., Kim S.H. p55CDC/hCDC20 mutant induces mitotic catastrophe by inhibiting the MAD2-dependent spindle checkpoint activity in tumor cells (англ.) // Cancer Lett.[англ.] : journal. — 2003. — November (vol. 201, no. 2). — P. 203—210. — ISSN 0304-3835. — doi:10.1016/S0304-3835(03)00465-8. — PMID 14607335.
  24. ↑ Luo X., Fang G., Coldiron M., Lin Y., Yu H., Kirschner M.W., Wagner G. Structure of the Mad2 spindle assembly checkpoint protein and its interaction with Cdc20 (англ.) // Nat. Struct. Biol. : journal. — 2000. — March (vol. 7, no. 3). — P. 224—229. — ISSN 1072-8368. — doi:10.1038/73338. — PMID 10700282.
  25. ↑ Sironi L., Melixetian M., Faretta M., Prosperini E., Helin K., Musacchio A. Mad2 binding to Mad1 and Cdc20, rather than oligomerization, is required for the spindle checkpoint (англ.) // EMBO J. : journal. — 2001. — November (vol. 20, no. 22). — P. 6371—6382. — ISSN 0261-4189. — doi:10.1093/emboj/20.22.6371. — PMID 11707408. — PMC 125308.
  26. ↑ Fang G., Yu H., Kirschner M.W. The checkpoint protein MAD2 and the mitotic regulator CDC20 form a ternary complex with the anaphase-promoting complex to control anaphase initiation (англ.) // Genes Dev. : journal. — 1998. — June (vol. 12, no. 12). — P. 1871—1883. — ISSN 0890-9369. — doi:10.1101/gad.12.12.1871. — PMID 9637688. — PMC 316912.
  27. ↑ Privette L.M., Weier J.F., Nguyen H.N., Yu X., Petty E.M. Loss of CHFR in Human Mammary Epithelial Cells Causes Genomic Instability by Disrupting the Mitotic Spindle Assembly Checkpoint (англ.) // Neoplasia : journal. — 2008. — July (vol. 10, no. 7). — P. 643—652. — PMID 18592005. — PMC 2435002.
  28. ↑ Vodermaier H.C. Cell cycle: Waiters serving the Destruction machinery (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 2001. — October (vol. 11, no. 20). — P. R834—7. — doi:10.1016/S0960-9822(01)00498-5. — PMID 11676939.
  29. ↑ Kraft C., Vodermaier H.C., Maurer-Stroh S., Eisenhaber F., Peters J.M. The WD40 propeller domain of Cdh1 functions as a destruction box receptor for APC/C substrates (англ.) // Mol. Cell[англ.] : journal. — 2005. — May (vol. 18, no. 5). — P. 543—553. — doi:10.1016/j.molcel.2005.04.023. — PMID 15916961.
  30. ↑ 1 2 3 Morgan D. L. The cell cycle: principles of control (англ.). — London: Published by New Science Press in association with Oxford University Press, 2007. — ISBN 0-87893-508-8.
  31. ↑ Yu H. Cdc20: a WD40 activator for a cell cycle degradation machine (англ.) // Mol. Cell[англ.] : journal. — 2007. — July (vol. 27, no. 1). — P. 3—16. — doi:10.1016/j.molcel.2007.06.009. — PMID 17612486.
  32. ↑ Coler-Reilly, A., Pincus, Z., Scheller, E. L., & Civitelli, R. (2024). Six drivers of aging identified among genes differentially expressed with age. bioRxiv, 2024-08. doi:10.1101/2024.08.02.606402
  33. ↑ Gao, Y., Wen, P., Shao, C., Ye, C., Chen, Y., You, J., & Su, Z. (2024). CDC20 Holds Novel Regulation Mechanism in RPA1 during Different Stages of DNA Damage to Induce Radio-Chemoresistance. International Journal of Molecular Sciences, 25(15), 8383. PMID 39125953 PMC 11312485 doi:10.3390/ijms25158383
  34. ↑ Bhuniya, R., Yuan, X., Bai, L., Howie, K. L., Wang, R., Li, W., ... & Yang, C. Y. (2022). Design, synthesis, and biological evaluation of apcin-based CDC20 inhibitors. ACS Medicinal Chemistry Letters, 13(2), 188-195. PMID 35178174 PMC 8842116 doi:10.1021/acsmedchemlett.1c00544
  35. ↑ He, Y., Le, X., Hu, G., Li, Q., & Chen, Z. (2023). Discovery of Ureido-Based Apcin Analogues as Cdc20-specific Inhibitors against Cancer. Pharmaceuticals, 16(2), 304. PMID 37259447 PMC 9964651 doi:10.3390/ph16020304
  36. ↑ Arya, P., Munshi, M., & Kumar, P. (2023). Diosgenin: Chemistry, extraction, quantification and health benefits. Food Chemistry Advances, 2, 100170. doi:10.1016/j.focha.2022.100170
  37. ↑ Zhang, Y., Xue, Y. B., Li, H., Qiu, D., Wang, Z. W., & Tan, S. S. (2017). Inhibition of cell survival by curcumin is associated with downregulation of cell division cycle 20 (Cdc20) in pancreatic cancer cells. Nutrients, 9(2), 109. PMID 28165402 PMC 5331540 doi:10.3390/nu9020109

Литература

[править | править код]