Eph‑рецепторы

Eph-рецепторы — группа рецепторов, принадлежащих к семейству рецепторов-тирозинкиназ и связывающих эфрины (Eph). Вместе с лигандами участвуют в процессах, отвечающих за эмбриональное развитие организма, например, в сегментации[1] , аксональном наведении[2], миграции клеток. Также они участвуют и в процессах, происходящих во взрослом организме, таких как долговременная потенциация[3], ангиогенез[4], дифференциация стволовых клеток и формирование раковых опухолей (при неправильной работе)[5]. И рецепторы, и лиганды являются мембранными белками и взаимодействуют при непосредственном контакте клеток.

История открытия

[править | править код]

Eph-рецепторы были открыты в 1987 году в ходе исследований, посвященных поиску тирозинкиназ, играющих возможную роль в развитии раковых опухолей. Своё имя они получили в честь клеток гепатоцеллюлярной карциномы, вырабатывающих эритропоэтин (англ. erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma cell), из которых был впервые выделен ген, кодирующий Eph[6]. Изначально эти трансмембранные рецепторы считались "рецепторами-сиротами", т.е. веществами, не имеющими известных лигандов и выполняющими неизвестные функции, и, прежде чем возможные их функции были выявлены, прошло некоторое время[7].

Классификация

[править | править код]

Eph-рецепторы делят на два класса: EphA и EphB. Первый из них связывается с эфрином-A, прикреплённым к ГФИ-якорю, второй — с эфрином-B, встроенным в мембрану[8]. Семейство Eph-рецепторов включает 16 белков (список приведен ниже), из которых 14 работают в человеческом организме (EphA1-8 + EphA10 и EphB1-4 + EphB6)[9]. Рецепторы в основном связываются с эфринами своего класса, но, например, эфрин-B3 может активировать EphA4, а эфрин-A5 может активировать EphB2[10].

Список Eph-рецепторов, выделенных из организмов животных:

Структура рецептора

[править | править код]

Внеклеточный домен рецептора состоит из трех мотивов: одного богатого цистеином и двух, сходных с фибронектином третьего типа. Он отвечает за связывание лиганда. Внутриклеточный участок состоит из тирозинкиназного домена, стерильного альфа-мотива и PDZ-связывающего домена[3][11]. Он отвечает за передачу сигналов.

Функции

[править | править код]

Двунаправленная сигнализация

[править | править код]

В отличие от других рецепторов с тирозинкиназной активностью, Eph-рецепторы могут запускать сигнальный каскад не только в "своей" клетке, но и в клетке, на поверхности которой находится эфрин (реверсивный сигнал). Роль двунаправленной сигнализации пока не до конца изучена, но ясно, что такой уникальный способ сигнализации позволяет Eph и его лиганду оказывать противоположные эффекты на выживание конуса роста[12], а также вызывает разделение популяций клеток, синтезирующих эфрин, и клеток, синтезирующих Eph-рецепторы[13].

Сегментация

[править | править код]

Сегментация — один из ключевых процессов эмбриогенеза, присутствующий у большинства беспозвоночных и всех позвоночных, в результате которого тело разделяется на функциональные отделы. В ромбовидном мозге этот процесс строго определен, но в параксиальной мезодерме (сомитах) он постоянен, адаптивен и корректируется на протяжении всего периода роста организма. Именно здесь выделяются различные виды Eph и эфринов. В ходе экспериментов было установлено, что Eph-регуляция играет ключевую роль в образовании и поддержании границ между сегментами[14]. Исследования, проведенные на рыбах Danio rerio с частично отключенной экспрессией генов, кодирующих Eph и его лиганд, показали, что прекращение синтеза этих веществ приводит к образованию границ сегментов не в тех местах, а в некоторых случаях — вообще к отсутствию этих границ[15].

Аксональное наведение

[править | править код]

По мере развития нервной системы структурирование нервных связей осуществляется молекулами-гидами, направляющими аксон растущей нервной клетки к цели. Пара эфрин/Eph регулирует аксональное наведение, обычно уменьшая количество конусов роста аксона и "отпугивая" мигрирующий аксон из зоны взаимодействия рецептора с лигандом[12][16]. Чаще всего Eph вызывает рассасывание конуса роста, эфрин же (при прохождении реверсивного сигнала), напротив, вызывает его сохранение[12][17].

Миграция клеток

[править | править код]

Кроме аксонального наведения, Eph-рецепторы участвуют в миграции клеток нервного гребня в период гаструляции[18]. Так, в эмбриональном развитии мыши и курицы этот процесс частично регулируется EphB-рецепторами. Похожие механизмы были замечены и в ромбовидном мозге человека. Также есть они и у червей: у C. elegans выключение генов vab-1, кодирующего Eph-рецептор, и vab-2, кодирующего соответствующий рецептору эфрин, привело к изменениям сразу в двух процессах миграции клеток[19][20].

Ангиогенез

[править | править код]

В ангиогенезе и вообще в процессах появления и развития кровеносной системы Eph-рецепторы играют важную роль. Без них эти процессы нарушаются. Скорее всего, Eph способствует разрушению части эндотелия венул и артериол и дифференциации клеток мезенхимы в перициты, стимулируя образование капиллярных сетей,

Устройство кровеносных сосудов требует координации клеток эндотелия и вспомогательных клеток мезенхимы, происходящей в несколько фаз, для образования сложных сетей, без которых не могла бы существовать функциональная кровеносная система[21]. Особенности Eph и их лигандов делают их практически незаменимыми для подобных задач. В эмбрионах мышей выделение EphA1 было замечено в мезодерме и пре-эндокардиальных клетках, впоследствии распространявшихся в дорзальную аорту, затем в первичную головную вену, сосуды сомитов и сосудистые системы почек конечностей, что согласуется с ролью в ангиогенезе. Различные виды EphA были также обнаружены во внутренней стенке аорты, зачатках жаберных артерий, пупочной вене и эндокардии.[21] Комплементарное выделение EphB2/эфрина-B4 было выявлено в развивающемся артериальном эндотелии, а EphB4 — в венозном эндотелии[22]. Таким образом, пара Eph/эфрин контролирует разделение клеток артериального и венозного эндотелия и стимулирует образование капиллярных сетей.

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ Davy A., Soriano P. Ephrin signaling in vivo: look both ways (англ.) // Dev. Dyn.[англ.] : journal. — 2005. — January (vol. 232, no. 1). — P. 1—10. — doi:10.1002/dvdy.20200. — PMID 15580616.
  2. ↑ Egea J., Klein R. Bidirectional Eph-ephrin signaling during axon guidance (англ.) // Trends Cell Biol.[англ.] : journal. — 2007. — May (vol. 17, no. 5). — P. 230—238. — doi:10.1016/j.tcb.2007.03.004. — PMID 17420126.
  3. ↑ 1 2 Kullander K., Klein R. Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling (англ.) // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. : journal. — 2002. — July (vol. 3, no. 7). — P. 475—486. — doi:10.1038/nrm856. — PMID 12094214.
  4. ↑ Kuijper S., Turner C. J., Adams R. H. Regulation of angiogenesis by Eph-ephrin interactions (англ.) // Trends Cardiovasc. Med.[англ.] : journal. — 2007. — July (vol. 17, no. 5). — P. 145—151. — doi:10.1016/j.tcm.2007.03.003. — PMID 17574121.
  5. ↑ Genander M., Frisén J. Ephrins and Eph receptors in stem cells and cancer (англ.) // Curr. Opin. Cell Biol.[англ.]. — Elsevier, 2010. — October (vol. 22, no. 5). — P. 611—616. — doi:10.1016/j.ceb.2010.08.005. — PMID 20810264.
  6. ↑ Murai K. K., Pasquale E. B. 'Eph'ective signaling: forward, reverse and crosstalk (англ.) // Journal of Cell Science[англ.] : journal. — The Company of Biologists[англ.], 2003. — July (vol. 116, no. Pt 14). — P. 2823—2832. — doi:10.1242/jcs.00625. — PMID 12808016.
  7. ↑ Flanagan J. G., Vanderhaeghen P. The ephrins and Eph receptors in neural development (англ.) // Annu. Rev. Neurosci. : journal. — 1998. — Vol. 21. — P. 309—345. — doi:10.1146/annurev.neuro.21.1.309. — PMID 9530499.
  8. ↑ Eph Nomenclature Committee. Unified nomenclature for Eph family receptors and their ligands, the ephrins (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1997. — August (vol. 90, no. 3). — P. 403—404. — doi:10.1016/S0092-8674(00)80500-0. — PMID 9267020.
  9. ↑ Pitulescu M. E., Adams R. H. Eph/ephrin molecules--a hub for signaling and endocytosis (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2010. — November (vol. 24, no. 22). — P. 2480—2492. — doi:10.1101/gad.1973910. — PMID 21078817. — PMC 2975924.
  10. ↑ Himanen J. P., Chumley M. J., Lackmann M., Li C., Barton W. A., Jeffrey P. D., Vearing C., Geleick D., Feldheim D. A., Boyd A. W., Henkemeyer M., Nikolov D. B. Repelling class discrimination: ephrin-A5 binds to and activates EphB2 receptor signaling (англ.) // Nat. Neurosci. : journal. — 2004. — May (vol. 7, no. 5). — P. 501—509. — doi:10.1038/nn1237. — PMID 15107857.
  11. ↑ Himanen J. P. Ectodomain structures of Eph receptors (англ.) // Semin. Cell Dev. Biol.[англ.] : journal. — 2012. — February (vol. 23, no. 1). — P. 35—42. — doi:10.1016/j.semcdb.2011.10.025. — PMID 22044883.
  12. ↑ 1 2 3 Marquardt T., Shirasaki R., Ghosh S., Andrews S. E., Carter N., Hunter T., Pfaff S. L. Coexpressed EphA receptors and ephrin-A ligands mediate opposing actions on growth cone navigation from distinct membrane domains (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 2005. — April (vol. 121, no. 1). — P. 127—139. — doi:10.1016/j.cell.2005.01.020. — PMID 15820684.
  13. ↑ Jørgensen C., Sherman A., Chen G. I., Pasculescu A., Poliakov A., Hsiung M., Larsen B., Wilkinson D. G., Linding R., Pawson T. Cell-specific information processing in segregating populations of Eph receptor ephrin-expressing cells (англ.) // Science : journal. — 2009. — December (vol. 326, no. 5959). — P. 1502—1509. — doi:10.1126/science.1176615. — PMID 20007894.
  14. ↑ Holder N., Klein R. Eph receptors and ephrins: effectors of morphogenesis (англ.) // Development : journal. — 1999. — May (vol. 126, no. 10). — P. 2033—2044. — PMID 10207129.
  15. ↑ Durbin L., Brennan C., Shiomi K., Cooke J., Barrios A., Shanmugalingam S., Guthrie B., Lindberg R., Holder N. Eph signaling is required for segmentation and differentiation of the somites (англ.) // Genes Dev. : journal. — 1998. — October (vol. 12, no. 19). — P. 3096—3109. — doi:10.1101/gad.12.19.3096. — PMID 9765210. — PMC 317186.
  16. ↑ Triplett J. W., Feldheim D. A. Eph and ephrin signaling in the formation of topographic maps (англ.) // Semin. Cell Dev. Biol.[англ.] : journal. — 2012. — February (vol. 23, no. 1). — P. 7—15. — doi:10.1016/j.semcdb.2011.10.026. — PMID 22044886. — PMC 3288406.
  17. ↑ Petros T. J., Bryson J. B., Mason C. Ephrin-B2 elicits differential growth cone collapse and axon retraction in retinal ganglion cells from distinct retinal regions (англ.) // Dev Neurobiol[англ.] : journal. — 2010. — September (vol. 70, no. 11). — P. 781—794. — doi:10.1002/dneu.20821. — PMID 20629048. — PMC 2930402.
  18. ↑ Robinson V., Smith A., Flenniken A. M., Wilkinson D. G. Roles of Eph receptors and ephrins in neural crest pathfinding (англ.) // Cell Tissue Res.[англ.] : journal. — 1997. — November (vol. 290, no. 2). — P. 265—274. — doi:10.1007/s004410050931. — PMID 9321688.
  19. ↑ George S. E., Simokat K., Hardin J., Chisholm A. D. The VAB-1 Eph receptor tyrosine kinase functions in neural and epithelial morphogenesis in C. elegans. (англ.) // Cell. — 1998. — 6 March (vol. 92, no. 5). — P. 633—643. — doi:10.1016/s0092-8674(00)81131-9. — PMID 9506518. [исправить]
  20. ↑ Chin-Sang I. D., George S. E., Ding M., Moseley S. L., Lynch A. S., Chisholm A. D. The ephrin VAB-2/EFN-1 functions in neuronal signaling to regulate epidermal morphogenesis in C. elegans. (англ.) // Cell. — 1999. — 23 December (vol. 99, no. 7). — P. 781—790. — doi:10.1016/s0092-8674(00)81675-x. — PMID 10619431. [исправить]
  21. ↑ 1 2 Cheng N., Brantley D. M., Chen J. The ephrins and Eph receptors in angiogenesis (неопр.) // Cytokine Growth Factor Rev.. — 2002. — February (т. 13, № 1). — С. 75—85. — doi:10.1016/S1359-6101(01)00031-4. — PMID 11750881.
  22. ↑ Wang H. U., Chen Z. F., Anderson D. J. Molecular distinction and angiogenic interaction between embryonic arteries and veins revealed by ephrin-B2 and its receptor Eph-B4 (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1998. — May (vol. 93, no. 5). — P. 741—753. — doi:10.1016/S0092-8674(00)81436-1. — PMID 9630219.