NAPQI

NAPQI
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК N-(4-Oxo-1-cyclohexa-2,5-dienylidene)acetamide
Брутто-формула C8H7NO2
CAS 50700-49-7
PubChem 39763
Состав
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

NAPQI, также известный как NAPBQI или N-ацетил-p-бензохинонимин, является токсичным побочным продуктом, образующимся при метаболизме парацетамола (ацетаминофен)[1]. В норме он вырабатывается в небольших количествах, а затем сразу нейтрализуется в печени.

Если же NAPQI не подвергается эффективной нейтрализации (чаще всего при передозировке парацетамола), то он вызывает серьёзные повреждения печени. Проявляется это в среднем через 3–4 дня после приёма внутрь и может привести к смерти от фульминантной печеночной недостаточности через несколько дней после передозировки.

Метаболизм

[править | править код]
Метаболизм ацетаминофена (парацетамола). Пути, показанные синим и фиолетовым цветом, ведут к нетоксичным метаболитам; путь, показанный красным, ведёт к NAPQI, который токсичен, если не конъюгирован с глутатионом.

У взрослых основным путём метаболизма парацетамола является глюкуронизация[1]. Это создает относительно нетоксичный метаболит, который выделяется с желчью и выводится из организма. Небольшое количество препарата метаболизируется через путь цитохрома P-450 в NAPQI, который чрезвычайно токсичен для ткани печени, а также является сильным биохимическим окислителем[1]. У среднего взрослого человека вырабатывается лишь небольшое количество NAPQI (примерно 10% терапевтической дозы парацетамола), который инактивируется конъюгацией с глутатионом.

Количество синтезируемого NAPQI различается у определённых групп населения. 

Минимальная доза, при которой парацетамол вызывает токсичность, обычно составляет от 7,5 до 10 г для среднего человека[2]. Смертельная доза обычно составляет от 10 до 15 г.  Одновременный прием парацетамола и алкоголя существенно снижает порог доз. Хронические алкоголики могут быть более восприимчивы к неблагоприятным последствиям из-за снижения уровня глутатиона. Другие группы населения могут испытывать эффекты при более низких или более высоких дозах в зависимости от различий в активности фермента P-450 и других факторов, влияющих на количество вырабатываемого NAPQI. Однако в целом основной проблемой является случайная или преднамеренная передозировка парацетамола.

При приёме внутрь избыточной дозы парацетамола естественный механизм нейтрализации заканчивается и начинает накапливаться высокое количество NAPQI. Механизм, по которому возникает интоксикация, сложен, но считается, что он включает реакцию между неконъюгированным NAPQI и основными белками печени, а также повышенную восприимчивость к окислительному стрессу, вызванному истощением глутатиона[3].

Отравление

[править | править код]

Прогноз при передозировке парацетамола благоприятный, если лечение начато в течение 8 часов после приёма препарата. В большинстве больниц имеется антидот (ацетилцистеин), который пополняет запасы глутатиона в печени, позволяя безопасно метаболизировать NAPQI[1]. Без раннего введения антидота следует фульминантная печеночная недостаточность, часто в сочетании с почечной недостаточностью, и смертью в течение нескольких дней.

Механизм и противоядие

[править | править код]

NAPQI становится токсичным, когда глутатион истощается в результате передозировки парацетамола. Глутатион конъюгирует с NAPQI и способствует его детоксикации. Он защищает тиоловые группы клеточного белка, которые иначе были бы модифицированы; когда весь глутатион израсходован, NAPQI начинает реагировать с клеточными белками печени, убивая сами клетки в процессе. Предпочтительным лечением передозировки этого болеутоляющего средства является введение ацетилцистеина (через пероральное или внутривенное введение)[4], который преобразуется в L-цистеин и используется в синтезе глутатиона.

См. также

[править | править код]

Источники

[править | править код]
  1. ↑ 1 2 3 4 Mehta. Metabolism of Paracetamol (Acetaminophen), Acetanilide and Phenacetin | Medicinal Chemistry | PharmaXChange.info. pharmaxchange.info (25 августа 2012). Дата обращения: 29 августа 2012. Архивировано 11 мая 2022 года.
  2. ↑ Acetaminophen Toxicity: Practice Essentials, Background, Pathophysiology (5 октября 2021). Дата обращения: 17 сентября 2022. Архивировано 21 сентября 2022 года.
  3. ↑ "Mechanisms of acetaminophen-induced liver necrosis". Handb Exp Pharmacol. 196 (196): 369—405. 2010. doi:10.1007/978-3-642-00663-0_12. ISBN 978-3-642-00662-3. PMID 20020268.
  4. ↑ Pharmaceutical Information – MUCOMYST. RxMed. Дата обращения: 13 февраля 2014. Архивировано 25 февраля 2014 года.

Литература

[править | править код]
  • "На пути к доказательной медицине неотложной помощи. Пероральный метионин по сравнению с внутривенным N-ацетилцистеином при передозировке парацетамола". Emerg Med J. 20 (4): 366—7. July 2003. doi:10.1136/emj.20.4.366. PMID 12835357.
  • "Механизм предотвращения гепатотоксичности, вызванной парацетамолома. Роль истощения глутатиона и окислительного стресса". Biochem. Pharmacol. 36 (13): 2065—70. July 1987. doi:10.1016/0006-2952(87)90132-8. PMID 3606627.
  • Cytochrome P-450 Inducers, Inhibitors, and Substrates