TRPC

TRPC — семейство каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (англ: Transient Receptor Potential (C - canonical)).

Семейство TRPС состоит из семи каналов.

ТRPC образуют у людей подсемейство каналов, сходных с TRP-каналами дрозофилы. Структурно члены этого семейства обладают рядом похожих характеристик, включая 3 или 4 анкириновых повтора около N-конца и мотив TRP-бокса, содержащий инвариантную последовательность EWKFAR на проксимальном C-конце. Эти каналы неизбирательно проницаемы для катионов, причем преобладание кальция над натрием варьируется среди различных членов семейства. Многие из субъединиц канала TRPC могут собираться вместе.[1] Преобладающими каналами TRPC в головном мозге млекопитающих являются TRPC 1,4 и 5, и они плотно экспрессируются в кортиколимбических областях мозга, таких как гиппокамп, префронтальная кора и латеральная перегородка.[2][3] Эти три канала активируются агонистом метаботропного глутаматного рецептора группы1 дигидроксифенилглицином.

В общем, каналы TRPC могут быть активированы стимуляцией фосфолипазы С (англ. phospholipase C (PLC)) , при этом некоторые из них также активируются диацилглицерином. Есть по крайней мере одно сообщение о том, что TRPC1 также активируется за счет растяжения мембраны, а каналы TRPC5 активируются внеклеточным восстановленным тиоредоксином.[4]

Известно, что каналы TRPC лежат в основе каналов, активируемых высвобождением кальция, наблюдаемых во многих типах клеток.[5] Эти каналы открываются из-за истощения внутриклеточных запасов кальция. Два других белка, молекулы взаимодействия стромы (STIMы) и Orais, однако, совсем недавно были вовлечены в этот процесс. STIM1 и TRPC1 могут объединяться, что усложняет понимание этого явления.[1]

TRPC6 вовлечен в болезнь Альцгеймера с поздним началом[6]

Роль в кардиомиопатиях

[править | править код]

Исследования роли каналов TRPC при кардиомиопатиях все еще продолжаются. Повышенная регуляция генов TRPC1, TRPC3 и TRPC6 наблюдается при сердечных заболеваниях, включая образование фибробластов и сердечно-сосудистые заболевания. Предполагается, что каналы TRPC реагируют на перегрузку гормональной и механической стимуляции при сердечно-сосудистых заболеваниях, что способствует патологическому ремоделированию сердца.[7]

Каналы TRPC1 активируются рецепторами, связанными с фосфолипазой C (PLC), механической стимуляцией и истощением внутриклеточных запасов кальция. Каналы TRPC1 находятся на кардиомиоцитах, гладких мышцах и эндотелиальных клетках. При стимуляции этих каналов при сердечно-сосудистых заболеваниях увеличивается артериальная гипертензия и гипертрофия сердца. Каналы TRPC1 опосредуют пролиферацию гладких мышц в присутствии патологических стимулов, которые способствуют гипертензии. У мышей с гипертрофией миокарда наблюдается повышенная экспрессия TRPC1. Делеция гена TRPC1 у этих мышей привела к снижению гипертрофии при стимуляции гипертрофическими стимулами, из чего следует, что TRPC1 играет роль в прогрессировании гипертрофии сердца.[7]

Каналы TRPC3 и TRPC6 активируются стимуляцией PLC и выработкой диацилглицерина (англ. diacylglycerol, DAG). Оба эти типа каналов TRPC играют роль в сердечной гипертрофии и сосудистых заболеваниях, так же, как и TRPC1. Кроме того, TRPC3 активируется в предсердиях пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). TRPC3 регулирует гипертрофию сердца, вызванную ангиотензином II, которая способствует образованию фибробластов. Накопление фибробластов в сердце может проявляться в ФП. Эксперименты, блокирующие TRPC3, показывают уменьшение образования фибробластов и снижение чувствительности к ФП.[8]

Каналы TRPC1, TRPC3 и TRPC6 участвуют в гипертрофии сердца. Механизм того, как каналы TRPC способствуют сердечной гипертрофии, заключается в активации сигнального пути кальциневрина и ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT).[9]

Патологический стресс или гипертрофические агонисты запускают рецепторы, сопряжённые с G-белком (GPCR), и активируют PLC с образованием DAG и инозитолтрифосфата (IP3).[9] IP3 способствует высвобождению внутренних запасов кальция и притоку кальция через TRPC. Когда внутриклеточный кальций достигает порогового значения, он активирует путь кальциневрин / NFAT. DAG напрямую активирует путь кальциневрин / NFAT. NFAT перемещается в ядро и индуцирует транскрипцию большего количества генов TRPC. Это создает петлю положительной обратной связи, ведущую к состоянию гипертрофической экспрессии генов и, следовательно, к сердечному росту и ремоделированию сердца. Участие TRPC-канала в хорошо изученных сигнальных путях и значимость воздействия генов на заболевания человека делают его потенциальной мишенью для лекарственной терапии. Было показано, что TRPC усиливает ингибирование в цепи обонятельной луковицы, обеспечивая механизм улучшения обонятельных способностей.[10]

Гены

[править | править код]

TRPC1, TRPC2, TRPC3, TRPC4, TRPC5, TRPC6, TRPC7

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ 1 2 Nilius B, Owsianik G, Voets T, Peters JA (2007). "Transient receptor potential cation channels in disease". Physiol. Rev. 87 (1): 165—217. doi:10.1152/physrev.00021.2006. PMID 17237345.
  2. ↑ Fowler, MA; Sidiropoulou, K; Ozkan, ED; Phillips, CW; Cooper, DC (2007). "Corticolimbic Expression of TRPC4 and TRPC5 Channels in the Rodent Brain". PLoS ONE. 2 (6): e573. doi:10.1371/journal.pone.0000573. PMC 1892805. PMID 17593972.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  3. ↑ Fowler, M; Varnell, A; Dietrich, A.; Birnbaumer, L.; Cooper, DC. (2012). "Deletion of the trpc1 gene and the effects on locomotor and conditioned place-preference responses to cocaine". Nature Precedings. doi:10.1038/npre.2012.7153.1.
  4. ↑ S. Z. Xu; P. Sukumar; F. Zeng; et al. (2008). "TRPC channel activation by extracellular thioredoxin". Nature. 451 (7174): 69—72. doi:10.1038/nature06414. PMC 2645077. PMID 18172497.
  5. ↑ Boulay G, Brown DM, Qin N, et al. (December 1999). "Modulation of Ca(2+) entry by polypeptides of the inositol 1,4, 5-trisphosphate receptor (IP3R) that bind transient receptor potential (TRP): evidence for roles of TRP and IP3R in store depletion-activated Ca(2+) entry". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (26): 14955—60. doi:10.1073/pnas.96.26.14955. PMC 24754. PMID 10611319.
  6. ↑ Lessard CB; Lussier MP; Cayouette S; Bourque G; Boulay G. (2005). "The overexpression of presenilin2 and Alzheimer's-disease-linked presenilin2 variants influences TRPC6-enhanced Ca2+ entry into HEK293 cells". Cell Signal. 17 (4): 437—445. doi:10.1016/j.cellsig.2004.09.005. PMID 15601622.
  7. ↑ 1 2 Rowell, J.; Koitabashi, N.; Kass, D. (2010). "TRP-ing up heart and vessels: canonical transient receptor potentials and cardiovascular disease". Journal of Cardiovascular Translational Research. 3 (5): 516—524. doi:10.1007/s12265-010-9208-4. PMC 3875464. PMID 20652467.
  8. ↑ Yue, Z.; Zhang, Y.; Xie, J.; Jiang, J.; Yue, L. (2013). "Transient receptor potential (TRP) channels and cardiac fibrosis". Current Topics in Medicinal Chemistry. 13 (3): 270—282. doi:10.2174/1568026611313030005. PMC 3874073. PMID 23432060.
  9. ↑ 1 2 Bush, E.; Hood, D.; Papst, P.; et al. (2006). "Mechanisms of signal transduction: canonical transient receptor potential channels promote cardiomyocyte hypertrophy through activation of calcineurin signaling". The Journal of Biological Chemistry. 281 (44): 33487—33496. doi:10.1074/jbc.M605536200. PMID 16950785.
  10. ↑ Smith, Richard (2009). "Excitatory actions of noradrenaline and metabotropic glutamate receptor activation in granule cells of the accessory olfactory bulb". Journal of Neurophysiology. 102 (2): 1103—1114. doi:10.1152/jn.91093.2008. PMC 2724365. PMID 19474170.