Бергаптен

Бергаптен
Общие
Систематическое наименование	4-​метокси-​7H-​фуро[3,2-​g]хромен-​7-​он
Традиционные названия	5-метоксипсорален
Хим. формула	C12H8O4
Физические свойства
Состояние	твёрдое, кристаллическое
Молярная масса	216 г/моль
Термические свойства
Температура
• плавления	139—191 °C
Химические свойства
Растворимость
• в воде	не растворимо
• в хлороформе	хорошо растворимо
• в этиловом спирте	растворимо
Классификация
Рег. номер CAS	484-20-8
PubChem	2355
Рег. номер EINECS	207-604-5
SMILES	COC1=C2C=CC(=O)OC2=CC3=C1C=CO3
InChI	InChI=1S/C12H8O4/c1-14-12-7-2-3-11(13)16-10(7)6-9-8(12)4-5-15-9/h2-6H,1H3 BGEBZHIAGXMEMV-UHFFFAOYSA-N
RTECS	LV1300000
ChEBI	18293
ChemSpider	2265
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Медиафайлы на Викискладе

Бергаптен (5-метоксипсорален) — это встречающееся в природе органическое химическое соединение, вырабатываемое многочисленными видами растений, особенно из подсемейства Сельдерейных семейства Зонтичные и подтрибы Цитрусовых семейства Рутовые. Например, бергаптен был извлечен из 24 видов растений рода Борщевик в семействе Зонтичные^[1][2]. В семействе Рутовые различные виды цитрусовых содержат значительное количество бергаптена^[3] особенно растение группы Папеда, называемое Цитрусовой микрантой, Бергамот оранжевый (C. bergamia), а также некоторые сорта лайма и горького апельсина.

Бергаптен принадлежит к классу химических соединений, известных как фуранокумарины. В 1834 году Кальбруннер выделил 5-метоксипсорален из эфирного масла бергамота^[4] отсюда и общее название «бергаптен». Это был первый фуранокумарин, который был выделен и идентифицирован.

Токсичность

Бергаптен является производным псоралена, родительского соединения целого семейства природных органических соединений, известных как линейные фуранокумарины^{[* 1]}. Некоторые из них, включая бергаптен, действуют как сильные фотосенсибилизаторы при местном нанесении на кожу.

Бергаптен часто встречается в растениях, вызывающих фитофотодермит^[5] — потенциально серьезное воспаление кожи. Контакт с частями растений, содержащими бергаптен (и другие линейные фуранокумарины), при последующем воздействии ультрафиолетового света может привести к фитофотодерматиту. В частности, бергаптен, по-видимому, является основным фототоксичным соединением, ответственным за вызванный цитрусовыми фитофотодермит^[3].

Бергаптен и другие линейные фуранокумарины вызывают потерю активности для синтеза РНК На матрице ДНК. 5-метоксипсорален также известен своими мутагенными эффектами, и своей способностью быть очень сильным агентом для индукции хромосомных аберраций. При достаточно высокой концентрации наблюдалось полное митотическое ингибирование^[4].

Существует достаточно доказательств того, что бергаптен способствует развитию рака у животных, но таких доказательств канцерогенности у людей нет. По данным Международного агентства по изучению рака, бергаптен, вероятно, канцерогенен для человека^[6].

Медицинское использование

Бергаптен помогает коже поглощать больше света, поэтому он используется (вместе с другими фуранокумаринами) при пигментных заболеваниях, таких как витилиго (лейкодермия) и псориаз, часто в сочетании с воздействием солнца или солнечной радиации. У людей, которые легко обгорают, фуранокумарины могут также повышать устойчивость кожи к солнечному излучению^[4]. Было показано, что бергаптен вызывает определенные кожные реакции для выравнивания осветления пигментации у пациентов с витилиго в зависимости от различных факторов, таких как восприимчивость субъекта, дозировка и влажность, но иногда эффекты могут быть несовместимыми^[7].

При псориазе бергаптен ценится как пероральное фотохимиотерапевтическое средство из-за его эффективности, отсутствия фототоксических реакций и проявлений лекарственной нечувствительности. Он действует как фотосенсибилизирующий препарат, который столь же эффективен, а при достаточно высокой дозировке более эффективен, чем 8-метоксипсорален, в лечении псориазных поражений^[8]. Было показано, что он является ценной альтернативой 8-метоксипсоралену из-за относительного отсутствия побочных эффектов во время лечения, таких как эритема, зуд и тошнота^[9].

Бергаптен также считается потенциальным средством профилактики рака кожи, вызванного солнечным светом. Специальное исследование выявило, что загар, полученный с помощью бергаптена, вызывал меньше повреждений ДНК у людей^[10]. Было показано, что бергаптен обладает противоопухолевым действием, например, благодаря его способности вызывать аутофагический процесс в клетках рака груди. Одно исследование показало, что это стало возможным благодаря усилению экспрессии гена PTEN в этих клетках рака груди^[11].

Бергаптен, наряду с другими фуранокумаринами, также участвует в ингибировании цитохрома P450^[12].

Синтез

Схема синтеза бергаптена

Бергаптен — это натуральное соединение, получаемое из таких растений, как инжир обыкновенный, но его также можно синтезировать. Большинство синтезов линейных фуранокумаринов начинается с центрального ароматического кольца с дальнейшим добавлением двух гетероциклических колец. Желательны альтернативные пути синтеза, чтобы избежать региохимических проблем и умеренных выходов. Описанный здесь синтез включает йод в качестве удаляемой группы для обеспечения региохимической целостности и конвергенции^[13]. Как показано на схеме, исходным соединением был флороглюцин (соединение 1). Монометилирование проводили с последующей реакцией с этилпропиолатом в присутствии ZnCl₂ с получением 7-гидрокси-5-метоксикумарина (продукт 3, не показан) с выходом 68 %. Затем положение 8 7-гидрокси-5-метоксикумарина защищали йодом, чтобы избежать образования углового фуранокумарина. Продукт 4 на диаграмме — результат этой защиты йодом. Продукт 5 был результатом аллилирования продукта 4. Тетраоксид осмия и метрапериодат натрия использовали для окислительного расщепления O-аллильного производного на альдегидном продукте 7 через промежуточный диол (продукт 6, не показан). Циклизация альдегидного продукта 7 с помощью BF ₃ -Et ₂ O в тетра- н — бутиламмонийбромид затем было проведено с целью построить фурановое кольцо. Последним шагом было удаление защитной группы йода с помощью Pd(OAc)₂ с получением в конечном итоге бергаптена (продукт 9) с выходом 90 %. Синтетический бергаптен был выделен в виде бесцветного соединения со свойствами, спектроскопически идентичными натуральному продукту.

Известное применение бергаптена — синтез фраксинола^[14]. Ключевой реакцией в этом синтезе является окисление фуранового кольца виснагина и бергаптена хромовой кислотой.

Примечания

Комментарии

1. Называются линейными, поскольку обладают линейной химической структурой.

Источники

1. Nielsen, B. E. Coumarins of Umbelliferous plants. — Copenhagen : Royal Danish School of Pharmacy, 1970.
2. Mitchell, John. Botanical Dermatology: Plants and Plant Products Injurious to the Skin. — Vancouver : Greengrass, 1979.
3. Dugrand-Judek, Audray (November 2015). "The Distribution of Coumarins and Furanocoumarins in Citrus Species Closely Matches Citrus Phylogeny and Reflects the Organization of Biosynthetic Pathways". PLOS ONE. 10 (11). doi:10.1371/journal.pone.0142757. PMID 26558757.
4. Scott, B. R. (1976). "Molecular and genetic basis of furocoumarin reactions". Mutat Res. 39 (1): 29—74. doi:10.1016/0165-1110(76)90012-9. PMID 13299. Архивировано 11 августа 2019. Дата обращения: 23 сентября 2020.
5. McGovern. Botanical Dermatology  (неопр.). The Electronic Textbook of Dermatology. Internet Dermatology Society (2000). Дата обращения: 29 ноября 2018. Архивировано 1 июня 2017 года.
6. Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans  (неопр.). Geneva: World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, 1972-PRESENT (1987). Дата обращения: 4 января 2019. Архивировано 6 сентября 2019 года.
7. Side effects of earl grey tea  (неопр.). Дата обращения: 23 сентября 2020. Архивировано 11 августа 2019 года.
8. Honigsmann (Oct 1979). "5-Methoxypsoralen (Bergapten) in photochemotherapy of psoriasis". British Journal of Dermatology. 101.
9. Tanew, Adrian (February 1988). "5-Methoxypsoralen (Bergapten) for photochemotherapy: Bioavailability, phototoxicity, and clinical efficacy in psoriasis of a new drug preparation". Journal of the American Academy of Dermatology. 18.
10. Tisserand, Robert. Essential Oil Safety. — 2013.
11. De Amicis, Francesca (2015). "Bergapten drives autophagy through the up-regulation of PTEN expression in breast cancer cells". Molecular Cancer. 14. doi:10.1186/s12943-015-0403-4. PMID 26148846.
12. Aldred, Elaine. Haschek and Rousseaux's Handbook of Toxicologic Pathology (Third Edition). — Churchill livingstone, 2009.
13. Oda, Kazuaki (June 2005). "An Efficient Synthesis of Bergapten". Heterocycles. 65: 1985—1988. doi:10.3987/com-05-10451.
14. Schönberg, Alexander (1955). "Furo-chromones and -Coumarins. XII. Synthesis of Fraxinol from Bergapten and of Baicalein from Visnagin". Journal of the American Chemical Society. 77 (20): 5390—5392. doi:10.1021/ja01625a055. ISSN 0002-7863.