Бромодоменсодержащий белок 4

Бромодоменсодержащий белок 4
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: PDBe RCSB Список идентификаторов PDB 2I8N, 2LSP, 2MJV, 2OSS, 2OUO, 2YEL, 2YEM, 3MXF, 3P5O, 3SVF, 3SVG, 3U5J, 3U5K, 3U5L, 3UVW, 3UVX, 3UVY, 3UW9, 3ZYU, 4A9L, 4BJX, 4BW1, 4BW2, 4BW3, 4BW4, 4C66, 4C67, 4CFK, 4CFL, 4CL9, 4CLB, 4DON, 4E96, 4F3I, 4GPJ, 4HBV, 4HBW, 4HBX, 4HBY, 4HXK, 4HXL, 4HXM, 4HXN, 4HXO, 4HXP, 4HXR, 4HXS, 4IOO, 4IOQ, 4IOR, 4J0R, 4J0S, 4J3I, 4KV1, 4KV4, 4LR6, 4LRG, 4LYI, 4LYS, 4LYW, 4LZR, 4LZS, 4MEN, 4MEO, 4MEP, 4MEQ, 4MR3, 4MR4, 4NQM, 4NR8, 4NUC, 4NUD, 4NUE, 4O70, 4O71, 4O72, 4O74, 4O75, 4O76, 4O77, 4O78, 4O7A, 4O7B, 4O7C, 4O7E, 4O7F, 4OGI, 4OGJ, 4PCE, 4PCI, 4PS5, 4QB3, 4QR3, 4QR4, 4QR5, 4QZS, 4UIX, 4UIZ, 4UYD, 4WIV, 4XY9, 4XYA, 4Z1Q, 4Z1S, 4Z93, 5A5S, 5A85, 5BT4, 5D3T, 5D3S, 5D3H, 5D3J, 5CTL, 4WHW, 5D3R, 4X2I, 5CPE, 5CRZ, 4YH3, 4ZC9, 5EI4, 5D3P, 5CQT, 5D3L, 5EIS, 5CRM, 5D0C, 5EGU, 5CP5, 5D25, 5CY9, 5COI, 5D26, 4YH4, 5CS8, 5ACY, 5DX4, 5D24, 5HM0, 5HLS, 2N3K, 5JWM, 5DLX, 2NCZ, 2NNU, 5DW2, 2ND1, 4ZW1, 5CFW, 2ND0, 5DLZ
Идентификаторы
Псевдонимы	BRD4, CAP, HUNK1, HUNKI, MCAP, bromodomain containing 4
Внешние ID	OMIM: 608749 MGI: 1888520 HomoloGene: 137685 GeneCards: BRD4
Расположение гена (человек) Хр. 19-я хромосома человека[1] Локус 19p13.12 Начало 15,235,519 bp[1] Конец 15,332,545 bp[1]
Расположение гена (Мышь) Хр. 17-я хромосома мыши[2] Локус 17 B1|17 17.39 cM Начало 32,196,274 bp[2] Конец 32,284,722 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) Наибольшая экспрессия в buccal mucosa cell sural nerve tendon of biceps brachii secondary oocyte Наибольшая экспрессия в tail of embryo cumulus cell secondary oocyte Дополнительные справочные данные BioGPS Дополнительные справочные данные
Генная онтология Молекулярная функция p53 binding chromatin binding связывание с белками плазмы lysine-acetylated histone binding RNA polymerase II complex binding RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity enzyme binding RNA polymerase II C-terminal domain binding P-TEFb complex binding Компонент клетки нуклеоплазма хромосома condensed nuclear chromosome клеточное ядро цитозоль Биологический процесс ремоделирование хроматина ДНК-зависимая регуляция транскрипции negative regulation of DNA damage checkpoint regulation of transcription involved in G1/S transition of mitotic cell cycle транскрипция, ДНК-зависимая cellular response to DNA damage stimulus regulation of inflammatory response positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle regulation of phosphorylation of RNA polymerase II C-terminal domain вирусный процесс positive regulation of transcription elongation from RNA polymerase II promoter положительная регуляция транскрипции РНК полимеразой II промотор chromatin organization фосфорилация белка ДНК-зависимая позитивная регуляция транскрипции positive regulation of histone H3-K36 trimethylation Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 23476 57261 Ensembl ENSG00000141867 ENSMUSG00000024002 UniProt O60885 Q9ESU6 RefSeq (мРНК) NM_014299 NM_058243 NM_001330384 NM_001379291 NM_001379292 NM_001286630 NM_020508 NM_198094 RefSeq (белок) NP_001317313 NP_055114 NP_490597 NP_001366220 NP_001366221 NP_001273559 NP_065254 NP_932762 Локус (UCSC) Chr 19: 15.24 – 15.33 Mb Chr 17: 32.2 – 32.28 Mb Поиск по PubMed Искать[3] Искать[4]
Информация в Викиданных
Смотреть (человек) Смотреть (мышь)

Бромодоменсодержащий белок 4 (англ. Bromodomain-containing protein 4, BRD4) — хроматинсвязывающий белок, который у человека кодируется геном BRD4. Он узнаёт и связывается с остатками ацетилированного лизина в составе гистонов и других белков. BRD4 принимает участие в регуляции транскрипции и передаче эпигенетической информации при делении клетки^[5]. В 2016 году было установлено, что BRD4 обладает собственной гистонацетилтрансферазной активностью^[6].

BRD4 принадлежит к семейству белков BET, содержащих два тандемных бромодомена и экстратерминальный домен. Кроме BRD4, к этому семейству относятся ещё три белка человека: BRD2, BRD3 и BRDT^[7].

Распространение и внутриклеточная локализация

РНК BRD4 и белок присутствуют в подавляющем большинстве типов клеток и тканей^[8][7].

BRD4 локализован главным образом в ядре клетки, но может присутствовать и в цитоплазме в небольшом количестве^[5].

Структура гена и белка

В результате альтернативного сплайсинга формируются две изоформы белка. Более длинная и более распространённая изоформа состоит из 1362 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу около 152 кДа. Биологическую активность BRD4 связывают именно с этой изоформой. Вторая изоформа укорочена с C-конца, состоит из 723 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 88 кДа. Короткую изоформу удаётся обнаружить гораздо реже, чем длинную, и её функции неизвестны^[7][5].

BRD4 содержит два консервативных бромодомена на N-конце молекулы. Бромодомены состоят из четырёх α-спиралей, соединённых подвижными петлями. Вместе спирали и петли формируют гидрофобный карман, который распознаёт остатки ацетиллизина в белках^[9].

C-концевой экстратерминальный домен BRD4 принимает участие в связывании фактора транскрипции P-TEFb^[9].

Функции

Роль в транскрипции

BRD4 выступает в качестве глобального регулятора транскрипции, при этом он может действовать несколькими способами, пассивно и активно.

Транскрипция существенной доли генов многоклеточных организмов останавливается на стадии ранней элонгации, когда длина синтезированной пре-мРНК составляет около 60 нуклеотидов^[10]. Одной из причин такой остановки является последовательное присоединение к транскрипционному комплексу негативных регуляторных факторов DSIF (англ. DRB sensitivity inducing factor) и NELF (англ. negative elongation factor), которые блокируют дальнейшее продвижение РНК-полимеразы II. Повторный запуск транскрипции осуществляется при участии фактора P-TEFb. P-TEFb представляет собой гетеродимер, состоящий из циклинзависимой киназы 9 и её регуляторной субъединицы — циклина T1, T2 или K. P-TEFb фосфорилирует DSIF и NELF и тем самым подавляет их активность. Кроме того, P-TEFb фосфорилирует гептадные повторы в С-концевом домене РНК-полимеразы II по положению Ser-2, что также способствует активной элонгации^[9]. За привлечение P-TEFb в транскрипционный комплекс отвечает BRD4, который связывается с околопромоторными областями генов за счёт взаимодействия с остатками ацетиллизина в гистонах^[11][12].

BRD4 является атипичной протеинкиназой: он способен самостоятельно фосфорилировать РНК-полимеразу II по положению Ser-2 при отсутствии явной структурной гомологии с другими протеинкиназами^[13].

Роль в транскрипции отдельных генов

BRD4 стимулирует транскрипцию гена CD274, кодирующего белок PD-L1, независимо от MYC. На примере рака яичника и B-клеточной лимфомы было продемонстрировано, что применение ингибиторов BRD4, таких как JQ1, приводит к снижению количества PD-L1 на поверхности опухолевых клеток и вызывает T-клеточный иммунный ответ на них^[14][15].

Роль в регуляции структуры хроматина

В 2016 году было установлено, что BRD4 является гистоацетилтрансферазой^[6]. Он ацетилирует остатки лизина в N-концевых фрагментах гистонов 3 и 4, а также остаток Lys-122 в гистоне 3. Ацетилирование последнего остатка оказывает более существенное влияние на дестабилизацию нуклеосомы, потому что он находится в глобулярном C-концевом домене гистона и в непосредственном контакте с ДНК. Известны ещё только две гистоацетилтрансферазы, способные ацетилировать Lys-122 в гистоне 3: p300 и CBP. Гистонацетилтрансферазная активность BRD4 вызывает декомпактизацию хроматина (а следовательно, стимулирует транскрипцию) во многих участках генома, в том числе в районе генов MYC, FOS и AURKB.

Роль в заболеваниях человека

Впервые особая роль BRD4 в заболеваниях человека была описана при анализе редкого типа карциномы, характеризующегося хромосомной транслокацией t(15;19)^[16]. При данной транслокации происходит слияние первой половины гена BRD4 и практический всей кодирующей области гена NUT^[17]. В результате формируется химерный онкобелок BRD4-NUT, который отвечает за необычно агрессивный характер данной карциномы^[18].

Литература

• Qian, H., Zhu, M., Tan, X., Zhang, Y., Liu, X., & Yang, L. (2023). Super-enhancers and the super-enhancer reader BRD4: tumorigenic factors and therapeutic targets. Cell Death Discovery, 9(1), 470. PMID 38135679 PMC 10746725 doi:10.1038/s41420-023-01775-6
• Liu, L., Guo, Y., Tian, S., Lei, I., Gao, W., Li, Z., ... & Wang, Z. (2024). Transient BRD4 degradation improves cardiac reprogramming by inhibiting macrophage/Oncostatin M induced JAK/STAT pathway. bioRxiv, 2023-12. https://doi.org/10.1101/2023.12.31.573781

Примечания

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000141867 - Ensembl, May 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024002 - Ensembl, May 2017
3. Ссылка на публикацию человека на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. Ссылка на публикацию мыши на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. BRD4 в базе данных UniProt  (неопр.). Дата обращения: 11 сентября 2014. Архивировано 2 сентября 2017 года.
6. Devaiah B. N., Case-Borden C., Gegonne A., Hsu C. H., Chen Q., Meerzaman D., Dey A., Ozato K., Singer D. S. BRD4 is a histone acetyltransferase that evicts nucleosomes from chromatin. (англ.) // Nature structural & molecular biology. — 2016. — doi:10.1038/nsmb.3228. — PMID 27159561. [исправить]
7. Wu S. Y., Chiang C. M. The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2007. — Vol. 282, no. 18. — P. 13141—13145. — doi:10.1074/jbc.R700001200. — PMID 17329240. [исправить]
8. BRD4 на сайте Human Protein Atlas  (неопр.). Дата обращения: 11 сентября 2014. Архивировано 19 июля 2014 года.
9. Shi J., Vakoc C. R. The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition. (англ.) // Molecular cell. — 2014. — Vol. 54, no. 5. — P. 728—736. — doi:10.1016/j.molcel.2014.05.016. — PMID 24905006. [исправить]
10. Kwak H., Lis J. T. Control of transcriptional elongation. (англ.) // Annual review of genetics. — 2013. — Vol. 47. — P. 483—508. — doi:10.1146/annurev-genet-110711-155440. — PMID 24050178. [исправить]
11. Jang M. K., Mochizuki K., Zhou M., Jeong H. S., Brady J. N., Ozato K. The bromodomain protein Brd4 is a positive regulatory component of P-TEFb and stimulates RNA polymerase II-dependent transcription. (англ.) // Molecular cell. — 2005. — Vol. 19, no. 4. — P. 523—534. — doi:10.1016/j.molcel.2005.06.027. — PMID 16109376. [исправить]
12. Yang Z., Yik J. H., Chen R., He N., Jang M. K., Ozato K., Zhou Q. Recruitment of P-TEFb for stimulation of transcriptional elongation by the bromodomain protein Brd4. (англ.) // Molecular cell. — 2005. — Vol. 19, no. 4. — P. 535—545. — doi:10.1016/j.molcel.2005.06.029. — PMID 16109377. [исправить]
13. Devaiah B. N., Lewis B. A., Cherman N., Hewitt M. C., Albrecht B. K., Robey P. G., Ozato K., Sims R. J. 3rd, Singer D. S. BRD4 is an atypical kinase that phosphorylates serine2 of the RNA polymerase II carboxy-terminal domain. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2012. — Vol. 109, no. 18. — P. 6927—6932. — doi:10.1073/pnas.1120422109. — PMID 22509028. [исправить]
14. Zhu H., Bengsch F., Svoronos N., Rutkowski M. R., Bitler B. G., Allegrezza M. J., Yokoyama Y., Kossenkov A. V., Bradner J. E., Conejo-Garcia J. R., Zhang R. BET Bromodomain Inhibition Promotes Anti-tumor Immunity by Suppressing PD-L1 Expression. (англ.) // Cell reports. — 2016. — Vol. 16, no. 11. — P. 2829—2837. — doi:10.1016/j.celrep.2016.08.032. — PMID 27626654. [исправить]
15. Hogg S. J., Vervoort S. J., Deswal S., Ott C. J., Li J., Cluse L. A., Beavis P. A., Darcy P. K., Martin B. P., Spencer A., Traunbauer A. K., Sadovnik I., Bauer K., Valent P., Bradner J. E., Zuber J., Shortt J., Johnstone R. W. BET-Bromodomain Inhibitors Engage the Host Immune System and Regulate Expression of the Immune Checkpoint Ligand PD-L1. (англ.) // Cell reports. — 2017. — Vol. 18, no. 9. — P. 2162—2174. — doi:10.1016/j.celrep.2017.02.011. — PMID 28249162. [исправить]
16. French C. A., Miyoshi I., Aster J. C., Kubonishi I., Kroll T. G., Dal Cin P., Vargas S. O., Perez-Atayde A. R., Fletcher J. A. BRD4 bromodomain gene rearrangement in aggressive carcinoma with translocation t(15;19). (англ.) // The American journal of pathology. — 2001. — Vol. 159, no. 6. — P. 1987—1992. — doi:10.1016/S0002-9440(10)63049-0. — PMID 11733348. [исправить]
17. French C. A., Miyoshi I., Kubonishi I., Grier H. E., Perez-Atayde A. R., Fletcher J. A. BRD4-NUT fusion oncogene: a novel mechanism in aggressive carcinoma. (англ.) // Cancer research. — 2003. — Vol. 63, no. 2. — P. 304—307. — PMID 12543779. [исправить]
18. French C. A. Pathogenesis of NUT midline carcinoma. (англ.) // Annual review of pathology. — 2012. — Vol. 7. — P. 247—265. — doi:10.1146/annurev-pathol-011811-132438. — PMID 22017582. [исправить]