Гидрастин

Гидрастин
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 6,7-диметокси-3-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-2-бензофуран-1(3H)-он
Брутто-формула C21H21NO6
Молярная масса 383.395 г/моль
CAS 118-08-1
PubChem 197835
Состав
Фармакокинетика
Метаболизм в печени
Экскреция ринальная

Гидрастин — алкалоид, содержащийся в корнях травянистого растения Hydrastis canadensis L., и других растений семейства лютиковых (Ranunculaceae), растущих в Северной Америке. Выделен в 1851 году американским химиком Альфедом Дюраном (англ. Alfred P. Durand)[1]. Гидролиз гидрастина приводит к образованию гидрастинина, который был запатнетован Bayer как кровоостанавливающий препарат в 1910-х годах[2]. Кроме гидрастина (1,5 % по массе), из корней были выделены алкалоиды берберин (1 %) и ксантолуцин. Гидрастин-основание — кристаллы белого цвета, горькие, без запаха, щёлочной реакции, в призмах ромбической системы, — при высушивании прозрачных; плавится при 135 °С, легко растворим в спирте, эфире и т. п. Является антагонистом ГАМКА-рецепторов.

Применение в медицине

[править | править код]

Индейцы Северной Америки использовали корни гидрастиса для лечения самых разнообразных болезней — рака, лихорадки, пневмонии, туберкулёза, диспепсии, коклюша, болезней сердца, печени, уха, глаза. Корень растения обладает наркотическим действием, его настойка использовалась как тонизирующее средство. В Европе растение и гидрастин стали применяться только в конце XIX века. В медицине конца XIX — начала XX века употреблялся преимущественно солянокислый гидрастин, бесцветные кристаллы, растворимые в воде, или жидкий экстракт настоя корневища. Особенно часто применялся в гинекологии, при маточных кровотечениях, при болезненных и неправильных менструациях и при болезнях яичников.

Гидрастин довольно значительно влияет на нервную систему и особенно нервные центры сердца и кровеносных сосудов, возбуждая их, а затем парализуя; артериальное давление понижается; пульс в начале замедляется, а затем ускоряется; кишечная перистальтика усиливается. Главное действие — кровоостанавливающее и тонизирующее (суживающее) сосуды матки — что и вызывает сокращение самой матки, её мышц. При длительном употреблении средства наблюдали вредные побочные явления: расстройства пищеварения, нарушения сердечной деятельности, судороги и т. п. Окислением гидрастина Фрейнд в 1886 году получил новый алкалоид — гидрастинин, солянокислая соль которого (hydrastininum muriaticum) в виде желтых кристаллов, растворимых в воде, также нашла употребление в медицине и имела преимущество перед гидрастином, так как реже вызывала побочные явления.

Синтез

[править | править код]

Полный синтез гидрастина оказался сложной химической задачей, которую удалось решить только к 1981 году[3]. Первая попытка полного синтеза гидрастина была предпринята Сэром Робертом Робинсоном и сотрудниками[4] в 1931 году. Последовавшие за этим исследования[5][6], которые сталкивались с проблемой в части синтеза ключевого лактон-амидного интермедиата (на рисунке структура под номером 4). Большой прорыв был совершён в 1981 году, когда Дж. Р. Фалк и сотрудники[7] сообщили об успешном синтезе гидрастина в четыре стадии из простых исходных материалов. Ключевым шагом в синтезе Фалка была реакция Пассерини, в результате которой образовывался лактон-амидный интермедиат.

Полный синтез гидрастина по Фалку, проиллюстрирован механизм реакции Пассерини, которая обеспечивает ключевого интермедиата

Синтез начинается с простого фенилбромида (1), алкилирование которого в присутствии метилизоцианида лития приводит к образованию изоцианидого интермедиата (2). Реакция между изоцианидным интермедиатом и опиановой кислотой (3) инициирует внутримолекулярную реакцию Пассерини с образованием ключевого лактон-амидного интермедиата (4). Тетрагидроизохинолиновое кольцо образуется в результате замыкания в дегидратирующих условиях под воздействием POCl3, а затем производится гидрирование с PtO2 в качестве катализатора. Наконец, синтез гидрастина завершается добавлением N-метильной группы через восстановительное аминирование формальдегидом.

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ American Journal of Pharmacy: 112, 1851. {{citation}}: Проверьте значение даты: |year= (справка); |title= пропущен или пуст (справка)CS1 maint: year (ссылка)
  2. ↑ Römpp CD, Georg Thieme Verlag, 2006
  3. ↑ Falck J.R., Manna Sukumar. An intramolecular passerini reaction: Synthesis of hydrastine. // Tetrahedron Letters. — 1981. — Январь (т. 22, № 7). — С. 619—620. — ISSN 0040-4039. — doi:10.1016/S0040-4039(01)92504-3.
  4. ↑ Hope, E.; Pyman, F. L.; Remfry, F. G. P.; Robinson, R., J. Chem. Soc. 1931, 236.
  5. ↑ Haworth, R. D.; Pinder, A. R.; Robinson, R., Nature 1950, 165, 529.
  6. ↑ Haworth, R. D.; Pinder, A. R., J. Chem. Soc. 1950, 1776.
  7. ↑ Falck, J. R.; Manna, S., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 619.