Дефицит ароматазы

Дефицит ароматазы
OMIM	107910 и 613546
DiseasesDB	29906
MeSH	C537436

Дефицит ароматазы — очень редкое состояние, характеризующиеся крайне низкой или отсутствием активности фермента ароматазы в организме^[1]. Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное различными мутациями гена CPY19 (P450arom), которые могут привести к замедленному половому созреванию у женщин, остеопорозу у мужчин и вирилизации у беременных. До сегодняшнего дня в литературе было описано только 35 случаев^[2].

Симптомы

Дефицит ароматазы вызывает вирилизацию XX плодов. Появление симптомов обычно проявляется в подростковом или раннем взрослом возрасте. Недостаток эстрогена приводит к первичной аменореи и высокому росту. Рост выше среднего является следствием того, что эстроген обычно вызывает слияние эпифизарных пластин, и в его отсутствие пациент будет продолжать расти дольше. Гонадотропины ЛГ и ФСГ повышены, и у пациентов будут присутствовать поликистозные яичники. Кроме того, низкий уровень эстрогена предрасполагает к заболеванию остеопорозом^[1].

Женщины

• У младенцев женского пола обычно наблюдаются гениталии неопределенного вида, в том числе лабиоскротальное слияние, клиторомегалия и гениталии фаллической структуры^[3]. Другие представленные симптомы помогают с правильной диагностикой.
• В пубертатном возрасте могут наблюдаться прогрессирующие признаки вирилизации, такие как рост волос на теле, а также недостаточность полового созревания из-за отсутствия действия эстрадиола^[1]. Нарушение оси гонадотропных гормонов к половым приводит к замедлению окостенения эпифизарных пластин при отсутствии скачка роста.
• В зрелом возрасте симптомы включают вирилизацию, отсутствие развития молочных желез, первичную аменорею и бесплодие, а также поликистоз яичников^[2][3].

Мужчины

Симптомы обычно проявляются в зрелом возрасте:

• Высокий рост, остеопения, остеопороз, сахарный диабет II типа, гиперинсулинемия, чёрный акантоз, нарушения липидного обмена и нарушение функции печени^[3].

Во время беременности

Во время беременности ребёнок с дефицитом ароматазы может вызвать вирилизацию матери, вызывая огрубление голоса, угри, клитеромегалию и гирсутизм^[2]. У матери также повышен уровень циркулирующего тестостерона^[4]. Однако симптомы обычно регрессируют после родов^[1].

Коморбидность

Дефицит ароматазы может сочетаться с аутизмом из-за их общей связи с дифицитом RORA. Это влияет как на мужчин, так и на женщин, однако влияние на мужчин является более распространенным. Дефицит RORA связан с дефицитом ароматазы, что, в свою очередь, может привести к повышению уровня тестостерона, предполагаемого фактора риска аутизма^[5].

Причины

Мутация гена

Дефицит ароматазы — это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором большинство мутаций происходит в высококонсервативных областях гена. Как гомозиготные, так и гетерозиготные мутации были обнаружены вдоль различных положений экзона на гене P450-арома (CYP19), локализованном на хромосоме 15p21.1^[6].

Осложнения

Женщины

Женщина с дефицитом ароматазы не может синтезировать эстрон или эстрадиол в отсутствие ароматазы. Количество андрогенов будет накапливаться в крови с очень высокой скоростью, нарушая ось LHRH-LH/FSH, что потенциально может привести к поликистозу яичников в зрелом возрасте^[3]. В отсутствие эстрогена высокий уровень циркулирующих ЛГ и ФСГ может привести к гипергонадотропному гипогонадизму^[7].

У женщин начинается вирилизация, они не могут менструировать из-за отсутствия эстрадиола, что впоследствии вызывает первичную аменорею, клитормегалию и отсутствие развития молочных желез^[1]. Поскольку половое созревание не наступает, всплеск роста отсутствует, а закрытие зон роста задерживается^[3]. Без лечения избыточное количество андрогена в крови может привести к развитию поликистозных яичников^[1].

Мужчины

Мужчины с дефицитом ароматазы нормально растут и развиваются пплоть до взрослого возраста. Очень низкий уровень циркулирующего эстрогена (<7 пг/мл), что приводит к повышению уровня ФСГ и ЛГ в крови^[1]. Повышенный уровень андрогенов не способствует гармоничному росту скелетных мышц, как эстроген, поэтому у пациентов проявляется евнухоидная форма тела^[3].

Пациенты, как правило, высокого роста и характеризуются устойчивым линейным ростом костей в зрелом возрасте^[1][8]. Без эстрогена эпифизарные пластинки не могут правильно слиться, что приводит к постоянному росту. Низкий уровень эстрогена также приводит к остеопении и остеопорозу поясничного отдела позвоночника и кортикальной кости^[1][3]. Также считается, что эстроген связан с аномальным липидным профилем и гиперинсулинемией у мужчин, однако механизм детализации неизвестен^[1].

Во время беременности

Во время беременности плацента, которая является тканью плода, синтезирует большое количество промежуточных продуктов в биосинтезе эстрогенов, андростендиона и тестостерона, но не может преобразовать их в эстрогены из-за отсутствия ароматазы^[8]. Уровни накопленных андрогенов у матери могут повышаться в 100 раз по сравнению с нормальными уровнями, которые впоследствии вирилизируют и мать, и плод. У матери будут наблюдаться прыщи, огрубение голоса и гирсутизм^[1]. Тем не менее, эти симптомы обычно проходят после родов^[1].

Если плод мужского пола, у него разовьются нормальные мужские гениталии, и он будет нормально расти и проявлять вторичные мужские половые признаки^[6]. Если плод женского пола, то он родится с неоднозначными гениталиями, включая сращение половых губ и сильно увеличенный клитор^[8].

Диагностика

Можно предположить, что плод имеет дефицит ароматазы, если его беременная мать демонстрирует признаки вирилизации. У младенца женского пола дефицит ароматазы можно диагностировать при рождении из-за аномальных гениталий наряду с гормональным анализом крови^[3]. Чрезмерно низкий уровень эстрогена и повышенный уровень андрогенов являются диагностическими маркерами дефицита ароматазы как у мужчин, так и у женщин^[7]. Уровень тестостерона в моче может быть нормальным или повышенным^[3].

Лечение

У мужчин трансдермальная замена эстрадиола обеспечивает закрытие эпифизарных пластинок, повышает плотность костей, способствует созреванию скелета, снижает уровень ФСГ и ЛГ до нормы и снижает концентрацию инсулина в крови^[3].

У женщин заместительная гормональная терапия, такая как циклическая пероральная терапия конъюгированным эстрогеном, приводит к развитию молочных желез, менструированию, скачкам роста пубертатного периода, подавлению повышенного уровня ФСГ и ЛГ в крови и правильному росту костей^[3].

История

Дефицит ароматазы впервые был зафиксирован в литературе в 1991 году^[9]. У беременной матери был низкий уровень эстрогена и высокий уровень андрогенов в третьем триместре, а также признаки прогрессирующей вирилизации. После рождения у младенца женского пола у него были обнаружены признаки псевдогермафродитизма. Ароматазная активность плацента была примерно в десять раз меньше нормы.

См. также

• Синдром избытка ароматазы
• Интерсекс

Примечания

1. A. Morishima, M. M. Grumbach, E. R. Simpson, C. Fisher, K. Qin. Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1995-12. — Т. 80, вып. 12. — С. 3689–3698. — ISSN 0021-972X. — doi:10.1210/jcem.80.12.8530621. Архивировано 17 февраля 2019 года.
2. Sema Akçurin, Doğa Türkkahraman, Woo Young Kim, Erdem Durmaz, Jae Gook Shin. A Novel Null Mutation in P450 Aromatase Gene (CYP19A1) Associated with Development of Hypoplastic Ovaries in Humans // Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. — 2016-06-05. — Т. 8, вып. 2. — С. 205–210. — ISSN 1308-5735. — doi:10.4274/jcrpe.2761. Архивировано 17 февраля 2019 года.
3. Lucia Zirilli, Vincenzo Rochira, Chiara Diazzi, Giovanni Caffagni, Cesare Carani. Human models of aromatase deficiency // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. — 2008-4. — Т. 109, вып. 3—5. — С. 212–218. — ISSN 0960-0760. — doi:10.1016/j.jsbmb.2008.03.026. Архивировано 17 февраля 2019 года.
4. Margaret E. E. Jones, Wah Chin Boon, Kerry McInnes, Laura Maffei, Cesare Carani. Recognizing rare disorders: aromatase deficiency // Nature Clinical Practice. Endocrinology & Metabolism. — 2007-5. — Т. 3, вып. 5. — С. 414–421. — ISSN 1745-8374. — doi:10.1038/ncpendmet0477. Архивировано 17 февраля 2019 года.
5. Valerie W Hu et al. Investigation of sex differences in the expression of RORA and its transcriptional targets in the brain as a potential contributor to the sex bias in autism. Molecular Autism, May 2015 DOI: 10.1186/2040-2392-6-7
6. Serdar E. Bulun. Aromatase and estrogen receptor α deficiency (англ.) // Fertility and Sterility. — 2014-02-01. — Т. 101, вып. 2. — С. 323–329. — ISSN 1556-5653 0015-0282, 1556-5653. — doi:10.1016/j.fertnstert.2013.12.022.
7. Mohamed S. Abdel-Hamid, Alaa K. Kamel, Aya Elaidy, Ken McElreavey, Inas Mazen. Aromatase Deficiency due to a Homozygous CYP19A1 Mutation in a 46,XX Egyptian Patient with Ambiguous Genitalia (англ.) // Sexual Development. — 2017. — Т. 11, вып. 5—6. — С. 275–279. — ISSN 1661-5433 1661-5425, 1661-5433. — doi:10.1159/000485278.
8. Blakemore J, Naftolin F (July 2016). "Aromatase: Contributions to Physiology and Disease in Women and Men". Physiology. 31 (4): 258–269  (неопр.).
9. M. Shozu, K. Akasofu, T. Harada, Y. Kubota. A new cause of female pseudohermaphroditism: placental aromatase deficiency // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1991-3. — Т. 72, вып. 3. — С. 560–566. — ISSN 0021-972X. — doi:10.1210/jcem-72-3-560. Архивировано 12 июня 2018 года.

Медицина