Истароксим

Истароксим
Istaroxime
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК

(3E,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-(2-aminoethoxyimino)-10,13-dimethyl-1,2,4,5,

7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-6,17-dione
Брутто-формула C21H32N2O3
Молярная масса 360.49038 г/моль
CAS 203737-93-3
PubChem 9841834
Состав
Классификация
Фармакол. группа Сердечные гликозиды и негликозидные кардиотонические средства
АТХ C01CX
Лекарственные формы
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 10 мг

Истарокси́м (Istaroxime; 3-((2-aminoethoxy)imino)androstane-6,17-dione) — новое негликозидное кардиотоническое лекарственное средство, предназначенное для лечения острой сердечной недостаточности. Препарат разработан фармацевтической компанией Sigma-Tau. В настоящее время завершена вторая фаза клинических исследований.

История

[править | править код]

В конце 1990-х научно-исследовательским институтом Prassis (Settimo Milanese, административный округ Милан) итальянской фармацевтической компании Sigma-Tau были проведены работы по трехмерному моделированию соединений, способных связываться с дигиталисными рецепторными участками Na/K АТФазы наподобие кассаина и дигитоксигенина.[1] На основе этих исследований был синтезирован препарат с рабочим названием PST-2744, способный ингибировать Na/K АТФазу, но лишенный структурных особенностей сердечных гликозидов и теоретически не имеющий присущих им побочных эффектов.[2]. С началом клинических исследований PST-2744 переименован в истароксим.

13 июня 2006 года Sigma-Tau подписало соглашение со швейцарской фармацевтической компанией Debiopharm Group, согласно которому Debiopharm получает права на дальнейшую разработку и коммерческое использование истароксима во всем мире, исключая Италию.[3] Препарату присвоено новое рабочее название — Debio 0614.

Клинические исследования

[править | править код]

Проведенные эксперименты на животных и исследования препарата на небольшой группе пациентов продемонстрировали усиление сократимости миокарда в систолу и более эффективное его расслабление в диастолу без какого-либо проаритмического или ишемического действия.[4] Sabbah с соавторами показал, что внутривенное введение истароксима собакам с сердечной недостаточностью приводит к дозозависимому улучшению функции и геометрии левого желудочка, увеличению фракции выброса, снижению конечно-диастолического давления без повышения потребности миокарда в кислороде и без возникновения аритмий.[5] Micheletti продемонстрировал улучшение эхокардиографических показателей сокращения и расслабления миокарда после введения истароксима морским свинкам, перенесшим перевязку аорты.[6] Mattera с соавторами проводил 24-часовую инфузию истароксима в дозе 1, 3 и 4 мкг/кг/мин., зарегистрировав при этом увеличение максимальной скорости повышения внутрижелудочкового давления (dp/dtmax) без изменения частоты сердечных сокращений, артериального давления и без проаритмогенного эффекта.[7]

В сравнении с дигоксином, истароксим демонстрирует значительно больший разрыв между проаритмогенной дозой и дозой, обладающей положительным инотропным эффектом (отношение проаритмогенная доза/инотропная доза).[8][9] При введении истароксима и добутамина собакам с хронической сердечной недостаточностью отмечается примерно одинаковое повышение dp/dtmax — ок. 51 %, однако пик частоты сердечных сокращений для добутамина был значительно выше (160 против 120 уд/мин).[10]

Фаза II клинических исследований была запущена в августе 2006 года, когда стартовало рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование HORIZON-HF (A Phase II Trial to Assess Hemodynamic Effects of Istaroxime in Pts With Worsening HF and Reduced LV Systolic Function). Целью исследования было определение минимальной эффективной дозы истароксима у больных с обострением хронической сердечной недостаточности.[11] В исследовании приняли участие 120 человек среднего возраста 55 ± 11 лет с фракцией выброса 27 % ± 7 %, которые были рандомизированы на четыре группы:

1. Внутривенная инфузия истароксима в дозе 0,5 мкг/кг/мин в течение 6-ти часов
2. Внутривенная инфузия истароксима в дозе 1 мкг/кг/мин в течение 6-ти часов
3. Внутривенная инфузия истароксима в дозе 1,5 мкг/кг/мин в течение 6-ти часов
4. Внутривенная инфузия плацебо в течение 6-ти часов

Обследование через 6 и 24 часа после начало исследования продемонстрировало снижение давления заклинивания легочных капилляров, повышение систолического и снижение диастолического артериального давления у больных получавших истароксим.[12]

Запланированное на июнь 2009 года исследование IGNITE (Safety and Efficacy Study of Istaroxime in Acute Decompensated Heart Failure Patients) в качестве IIb фазы клинических исследований начато не было в связи с «пересмотром программы развития истароксима».[13]

Исследование Phase I Interaction Study of Istaroxime and Digoxin in Subjects With Stable Heart Failure не стартовало по той же причине.[14]

Фармакодинамика

[править | править код]
Действие истароксима на внутриклеточный обмен кальция

Истароксим обладает положительным инотропным и лузитропным действием.

По химической структуре препарат является дериватом андростандиона. При своем структурном отличии от сердечных гликозидов, истароксим сохраняет способность связываться с дигиталисными рецепторными участками Na/K АТФазы. Положительный инотропный эффект связан с ингибирующим влиянием препарата на Na/K АТФазу клеточной мембраны кардиомиоцита, в результате чего ускоряется натрий-кальциевый обмен через Na+/Ca2+ обменник и увеличивается концентрация внутриклеточного кальция. Аккумуляция кальция в цитозоле сопровождается усилением сократимости миокарда. В то же время перегрузка клетки кальцием может сопровождаться повышенным риском аритмий, что часто наблюдается при лечении сердечными гликозидами, добутамином.

Избежать накопления кальция в цитозоле позволяет одновременное стимулирующее влияние истароксима на кальциевую АТФазу саркоплазматического ретикулума изоформы 2 (SERCA2). С быстрым освобождением цитозоля от кальция и его накоплением в саркоплазматическом ретикулуме связан положительный лузитропизм - более эффективное расслабление миокарда во время диастолы. С учетом того, что дисфункция ретикулума является ключевым моментом в развитии ремоделирования и гипертрофии миокарда, можно ожидать положительного влияния истароксима и на эти патологические процессы. Проведенное исследование на морских свинках с гипертрофией миокарда после перевязки аорты продемонстрировало нормализацию внутриклеточного обмена кальция и восстановление функции саркоплазматического ретикулума.[15]

Форма выпуска

[править | править код]

Использование в ходе клинических исследований лиофизата для приготовления раствора выявило один из самых частых побочных эффектов препарата - раздражение в месте инъекции. В настоящее время проводятся работы по созданию липосомальной формы истароксима. Липосомы синтезируются из различных фосфатидилхолинов, заполняются наполнителем с лекарственным веществом. При внутривенном введении расщепление липосом происходит уже через несколько минут с высвобождением лекарства.[16]

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ De Munari S, Barassi P, Cerri A, Fedrizzi G, Gobbini M, Mabilia M, Melloni P. A New Approach to the Design of Novel Inhibitors of Na+,K±ATPase: 17α-Substituted Seco-D 5β-Androstane as Cassaine Analogues — J. Med. Chem., 1998, 41 (16), pp 3033-3040
  2. ↑ Micheletti R, Mattera GG, Rocchetti M, Schiavone A, Loi MF, Zaza A, Gagnol RJ, De Munari S, Melloni P, Carminati P, Bianchi G, Ferrari P. Pharmacological profile of the novel inotropic agent (E,Z)-3-((2-aminoethoxy)imino)androstane-6,17-dione hydrochloride (PST2744) — J Pharmacol Exp Ther. 2002 Nov;303(2):592-600
  3. ↑ The Debiopharm Group and Sigma-Tau sign R&D and CommercialAgreement for Istaroxime in Acute Heart Failure Syndromes (недоступная ссылка)
  4. ↑ De Luca L, Mebazaa A, Filippatos G, Parissis JT, Böhm M, Voors AA, Nieminen M, Zannad F, Rhodes A, El-Banayosy A, Dickstein K, Gheorghiade M. Overview of emerging pharmacologic agents for acute heart failure syndromes (недоступная ссылка) — Eur J Heart Fail. 2008 Feb;10(2):201-13
  5. ↑ Sabbah HN, Imai M, Cowart D, Amato A, Carminati P, Gheorghiade M. Hemodynamic properties of a new generation: positive lusi-inotropic agent for the acute treatment of advanced heart failure — Am J Cardiol. 2007;99:41A-6A.
  6. ↑ Micheletti R, Palazzo F, Barassi P, Giacalone G, Ferrandi M, Schiavone A, et al. Istaroxime, a stimulator of sarcoplasmic reticulum calcium adenosine triphosphatase isoform 2a activity, as a novel therapeutic approach to heart failure — Am J Cardiol. 2007;99:24A-32A.
  7. ↑ Mattera GG, Lo Giudice P, Loi FMP, Vanoli E, Gagnol JP, Borsini F, et al. Istaroxime: a new lusi-inotropic agent for heart failure — Am J Cardiol. 2007;99:33A-40A.
  8. ↑ De Munari S, Cerri A, Gobbini M, Almirante N, Banfi L, Carzana G, Ferrari P, Marazzi G, Micheletti R, Schiavone A, Sputore S, Torri M, Zappavigna MP, Melloni P. Structure-Based Design and Synthesis of Novel Potent Na+,K±ATPase Inhibitors Derived from a 5α,14α-Androstane Scaffold as Positive Inotropic Compounds — J Med Chem. 2003 Aug 14;46(17):3644-54
  9. ↑ Alemanni M, Rocchetti M, Re D, Zaza A. Role and mechanism of subcellular Ca2+ distribution in the action of two inotropic agents with different toxicity — J Mol Cell Cardiol. 2011 May;50(5):910-8. Epub 2011 Feb 23
  10. ↑ Adamson PB, Vanoli E, Mattera GG, et al. Hemodynamic effects of a new inotropic compound, PST-2744, in dogs with chronic ischemic heart failure Архивная копия от 4 марта 2016 на Wayback Machine — J Cardiovasc Pharmacol 2003;42:169 −73.
  11. ↑ A Phase II Trial to Assess Hemodynamic Effects of Istaroxime in Pts With Worsening HF and Reduced LV Systolic Function (HORIZON-HF). Дата обращения: 8 августа 2011. Архивировано 21 октября 2011 года.
  12. ↑ Shah SJ, Blair JE, Filippatos GS, Macarie C, Ruzyllo W, Korewicki J, Bubenek-Turconi SI, Ceracchi M, Bianchetti M, Carminati P, Kremastinos D, Grzybowski J, Valentini G, Sabbah HN, Gheorghiade M; HORIZON-HF Investigators. Effects of istaroxime on diastolic stiffness in acute heart failure syndromes: results from the Hemodynamic, Echocardiographic, and Neurohormonal Effects of Istaroxime, a Novel Intravenous Inotropic and Lusitropic Agent: a Randomized Controlled Trial in Patients Hospitalized with Heart Failure (HORIZON-HF) trial — Am Heart J. 2009 Jun;157(6):1035-41. Epub 2009 Apr 23.
  13. ↑ Safety and Efficacy Study of Istaroxime in Acute Decompensated Heart Failure Patients. Дата обращения: 8 августа 2011. Архивировано 22 октября 2011 года.
  14. ↑ Phase I Interaction Study of Istaroxime and Digoxin in Subjects With Stable Heart Failure. Дата обращения: 9 августа 2011. Архивировано 22 октября 2011 года.
  15. ↑ Rocchetti M, Alemanni M, Mostacciuolo G, Barassi P, Altomare C, Chisci R, Micheletti R, Ferrari P, Zaza A. Modulation of sarcoplasmic reticulum function by PST2744 [istaroxime; (E,Z)-3-((2-aminoethoxy)imino) androstane-6,17-dione hydrochloride)] in a pressure-overload heart failure model - J Pharmacol Exp Ther. 2008 Sep;326(3):957-65. Epub 2008 Jun 6.
  16. ↑ Luciani P, Fevre M, Leroux JC. Development and physico-chemical characterization of a liposomal formulation of istaroxime - Eur J Pharm Biopharm. 2011 Apr 29.