Метадоксин

Метадоксин
Metadoxine
Химическое соединение
ИЮПАК	L -пролин, 5-оксо-, соед. с 5-гидрокси-6-метилпиридин-3,4-диметанолом (1:1)
Брутто-формула	C13H18N2O6 [1]
Молярная масса	298,295 г·моль -1
CAS	74536-44-0
PubChem	115198
DrugBank	DB16554
Состав
Классификация
Фармакол. группа	Гепатопротекторы, антиалкогольные и дезинтоксикационные средства
АТХ	A05BA09 [2]
Фармакокинетика
Экскреция	Почки
Лекарственные формы
таблетки, капсулы, капли, порошки, настойки, микстуры, настои, сиропы
Способы введения
внутрь, внутривенно, внутримышечно
Другие названия
Метазин, Метадоксил, Метадоксин

Метадоксин представляет собой молекулу, синтезированную из пиридоксина (витамина В6) и L-пироглутамата. Данное соединение применяется при острой/хронической алкогольной интоксикации с целью более быстрого выведения алкоголя из организма и, как следствие, более быстрого снятия похмельной симптоматики, а также для снижения риска развития осложнений со стороны наиболее подверженных неблагоприятному воздействию алкоголя органов (печени, мозга)^[3][4].

Характеристики

Метадоксин представляет собой ионную пару двух важных биомолекул — пиридоксина (витамина B6) и пирролидона карбоксилата. Витамин В6 ускоряет метаболическое разложение этанола и ацетальдегида, оказывающих токсическое действие на отдельные органы (мозг, печень) и организм в целом.

Кроме того, витамин В6 регулирует биосинтез ряда важнейших нейромедиаторов центральной нервной системы: ГАМК, серотонина, дофамина, эпинефрина и норэпинефрина, обеспечивая нейропротективный эффект, то есть защитное действие в отношении клеток головного мозга^[5][6].

Пирролидон карбоксилат стимулирует биосинтез АТФ через активацию пуринового каскада, повышает активность γ-глутамил-трансферазы в печени и мозге, активирует холин- и ГАМК-эргические системы, повышает содержание восстановленного глутатиона. Это позволяет пирролидону карбоксилату оказывать центральное анксиолитическое (противотревожное) действие и периферическое восстановление системы антиоксидантной защиты печени и головного мозга. Кроме того, данные фармакологических исследований указывают на способность пирролидона каарбоксилата сокращать период полувыведения этанола во время острой интоксикации^[4][5][7]. Ионная связь витамина В6 и пирролидона карбоксилата в составе молекулы метадоксина позволяет получить усиленные эффекты этих веществ в сравнении с силой их эффектов по отдельности.

Фармакология

Механизм дезинтоксикационного действия

Дезинтоксикационное действие метадоксина опосредуется через воздействие на два ключевых фермента в метаболизме этанола. По данным доклинических исследований, метадоксин повышает активность ацетальдегиддегидрогеназы, способствующей деградации основного и наиболее токсичного метаболита этанола — ацетальдегида, а также предотвращает снижение активности алкольдегидрогеназы — фермента, ответственного за деградацию непосредственно этанола, угнетаемого при приеме алкоголя. Ускорение метаболизма алкоголя позволяет быстрее элиминировать его из организма, способствуя сокращению токсикогенной фазы^[7].

Механизм гепатопротективного действия

Также доклинические исследования установили благоприятное действие метадоксина на печень за счёт подавления увеличения содержания эфиров жирных кислот, что способствует восстановлению физиологичного соотношения насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и, как следствие, предупреждает развитие стеатогепатоза (ожирения печени). Метадоксин увеличивает концентрацию АТФ в печени за счёт активации синтеза пуринов «de novo», повышает уровень восстановленного глутатиона, а также предотвращает повреждение перекисным окислением липидов, отложение коллагена и секрецию фактора некроза опухоли, индуцированных воздействием алкоголя, что позволяет предупредить развитие фиброза и прогрессирование цирроза печени, а также снизить дегенеративное влияние алкоголя на функцию печени в целом^[7].

Механизм нейропротективного действия

Этанол вызывает снижение уровня АТФ в клетках головного мозга примерно на 50 %. Предварительное применение метадоксина не только полностью предотвращало такое падение уровня АТФ, но даже приводило к повышению, продолжавшемуся более двух часов, согласно данным доклинических исследований. Введение метадоксина увеличивает высвобождение ГАМК и ацетилхолина из лобно-теменной коры головного мозга. Вследствие взаимодействия с нейромедиаторами ЦНС метадоксин оказывает нейропсихологический, противотревожный эффект^[5][8].

Медицинское применение

Острая/хроническая алкогольная интоксикация

Клинические исследования подтверждают, что лечение метадоксином значительно уменьшало период полувыведения этанола из крови у здоровых добровольцев с острой интоксикацией. За счёт этого метадоксин уменьшает клинические симптомы алкогольной интоксикации, включая психомоторное возбуждение, депрессию, агрессивность и нарушение равновесия, значительно улучшая состояние после отравления алкоголем^[9]. При приёме метадоксина отмечено снижение уровня сахара в крови, улучшение показателей липидного обмена и обмена билирубина. Также есть данные о том, что метадоксин снижает тягу к алкоголю^[10].

Заболевание печени

Данные клинических исследований подтверждают влияние метадоксина на снижение показателей некроза клеток печени и накопления жира при алкогольной жировой дистрофии печени. Было показано, что метадоксин улучшает биохимические показатели функции печени, а также уменьшает ультразвуковые признаки жировой болезни печени^[11][12][13].

Исследования

Применение метадоксина изучалось в большом количестве как доклинических, так и клинических исследованиях. Ключевым эффектом метадоксина является дезинтоксикационный, то есть связанный с ускорением выведения этанола и его метаболитов из организма, сокращая токсическое воздействие алкоголя на организм человека. Так, данные клинических исследований доказали, что:

• метадоксин эффективен в ускорении выведения этанола и ацетальдегида у здоровых добровольцев с острой алкогольной интоксикацией с 7 часов 15 минут до 5 часов 50 мин^[3];
• у больных с острой интоксикацией применение метадоксина позволяло ускорить процесс восстановления: состояние значимо улучшалось менее, чем через час (0,95 часа), тогда как в группе плацебо только через более, чем 2 часа (2,34 часа); кроме того, доля пациентов, не имеющих симптомов отравления алкоголем, была значительно выше после приёма метадоксина^[14];
• при применении метадоксина отмечалось значительное снижение потребления алкоголя, а также потребности в его приёме^[15]. Кроме того, в исследованиях были показаны гепато- и нейропротективные эффекты метадоксина (способность защищать печень и мозг от токсичного действия алкоголя):
• при применении метадоксина отмечалось достоверное снижение выраженности цитолиза гепатоцитов и холестаза, нормализация уровней печёночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТП, ЩФ, прямого билирубина), снижение риска развития желтухи и печёночной энцефалопатии, часто приводящей к летальному исходу^[16].
• пациенты с тяжелым алкогольным гепатитом имели лучшую выживаемость через 30 и 90 дней при добавлении метадоксина к терапии кортикостероидами^[17].
• у больных с острой алкогольной интоксикацией применение метадоксина позволяло значительно улучшить такие симптомы, как психомоторное возбуждение, депрессия, агрессивность, ступор и нарушения равновесия, по сравнению с контрольной группой. Этот эффект может быть связан с увеличением высвобождения ГАМК, тормозящей ЦНС, нормализацией уровня АТФ в клетках и дофамина^[3][18].

СДВГ

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) является одним из наиболее распространённых нейроповеденческих расстройств детского возраста и одним из наиболее распространённых хронических заболеваний, поражающих детей школьного возраста. Основные симптомы СДВГ включают невнимательность, трудности с концентрацией внимания, гиперактивность и импульсивность^[19].

Метадоксин проявлял эффект усиления когнитивных функций на модели крыс с социальным распознаванием животных.

Несколько клинических исследований СДВГ II фазы продемонстрировали эффект, достигающий статистической значимости, измеренный с помощью нейропсихологического тестирования (такого как компьютеризированный тест переменных внимания (TOVA) в условиях обострения) и клинических шкал (в исследованиях хронического приёма). При этом применение метадоксина не вызывало серьёзных побочных эффектов, в целом частота нежелательных реакций была сопоставима с плацебо^[20][21].

Синдром ломкой X-хромосомы или Мартина-Белл

Синдром ломкой Х-хромосомы — это генетическое заболевание, которое является наиболее распространённой причиной умственной отсталости и аутизма с одним геном^[22] Люди с синдромом ломкой Х-хромосомы часто имеют ряд поведенческих симптомов, включая когнитивные нарушения, невнимательность, гиперактивность, импульсивность, симптомы аутизма, застенчивость, агрессию, тревогу, взмахи руками, касание рук и высокую чувствительность к прикосновениям^[23][24]. Расстройство аутистического спектра наблюдается примерно у 30 % мужчин и 20 % женщин с синдромом, у 30 % людей проявляются симптомы аутизма без диагноза аутизма. СДВГ часто диагностируется при синдроме ломкой Х-хромосомы^[22].

В исследовании на животных лечение метадоксином улучшило поведенческие нарушения в обучении, память и социальное взаимодействие и остановило сверхактивацию биомаркеров Akt и внеклеточной сигнально-регулируемой киназы в крови и головном мозге молодых и взрослых мышей. Метадоксин также продемонстрировал восстановление аномальных нейронов, уменьшил повышенную выработку базального белка. Оба указанных процесса, на которые воздействовал метадоксин, вовлечены в патофизиологию синдрома ломкой Х-хромосомы и предположительно ответственны за нарушение обучения и памяти^[25].

Примечания

1. Metadoxine | C13H18N2O6 - PubChem  (неопр.). Дата обращения: 23 марта 2023. Архивировано 22 марта 2023 года.
2. Whocc - Atc/Ddd Index
3. G. Addolorato, C. Ancona, E. Capristo, G. Gasbarrini. Metadoxine in the treatment of acute and chronic alcoholism: a review // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. — 2003. — Т. 16, вып. 3. — С. 207–214. — ISSN 0394-6320. — doi:10.1177/039463200301600304. Архивировано 1 декабря 2022 года.
4. Mathieu Di Miceli, Benjamin Gronier. Pharmacology, Systematic Review and Recent Clinical Trials of Metadoxine // Reviews on Recent Clinical Trials. — 2018. — Т. 13, вып. 2. — С. 114–125. — ISSN 1876-1038. — doi:10.2174/1574887113666180227100217. Архивировано 9 июля 2022 года.
5. D. E. Pellegrini-Giampietro, F. Moroni, A. Pistelli, B. Palmerani, A. M. Zorn, S. Peruzzi, L. Caramelli, P. Botti, T. Valenza, M. Antonini. Pyrrolidone carboxylic acid in acute and chronic alcoholism. Preclinical and clinical studies // Recenti Progressi in Medicina. — 1989-03. — Т. 80, вып. 3. — С. 160–164. — ISSN 0034-1193.
6. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ АЛКОГОЛЬНОГО ГЕПАТИТА // elibrary.
7. Применение Метадоксила® при лечении острой и хронической алкогольной болезни (обзор литературы с комментариями) // The use of Metadoxil® in the treatment of acute and chronic alcohol use disorders (a literature review with author’s comments) // researchgate.
8. R. Felicioli, I. Saracchi, A. M. Flagiello, C. Bartoli. Effects of pyridoxine-pyrrolidon-carboxylate on hepatic and cerebral ATP levels in ethanol treated rats // International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology. — 1980-06. — Т. 18, вып. 6. — С. 277–280. — ISSN 0174-4879. Архивировано 6 декабря 2022 года.
9. Leonid S. Shpilenya, Alexander P. Muzychenko, Giovanni Gasbarrini, Giovanni Addolorato. Metadoxine in Acute Alcohol Intoxication: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study // National Library of Medicine.
10. ФАРМАТЕКА » Эффективность метадоксина в комплексном лечении неалкогольной жировой болезни печени  (неопр.). pharmateca.ru. Дата обращения: 23 марта 2023. Архивировано 31 марта 2022 года.
11. Kotacherry T. Shenoy, Leena K. Balakumaran, Philip Mathew, Mohan Prasad, Boddu Prabhakar, Ajit Sood, Shivaram P. Singh, Nagaraj P. Rao, Shoukat A. Zargar, Angelo A. Bignamini. Metadoxine Versus Placebo for the Treatment of Non-alcoholic Steatohepatitis: A Randomized Controlled Trial // Journal of Clinical and Experimental Hepatology. — 2014-6. — Т. 4, вып. 2. — С. 94–100. — ISSN 0973-6883. — doi:10.1016/j.jceh.2014.03.041.
12. Новая фармакотерапия алкоголизма и алкогольной болезни печени // Good Clinical Practice.
13. Издание для практикующих врачей «Русский медицинский журнал». Метадоксил в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени  (рус.). www.rmj.ru. Дата обращения: 23 марта 2023. Архивировано 21 марта 2022 года.
14. Leonid S. Shpilenya, Alexander P. Muzychenko, Giovanni Gasbarrini, Giovanni Addolorato. Metadoxine in acute alcohol intoxication: a double-blind, randomized, placebo-controlled study // Alcoholism, Clinical and Experimental Research. — 2002-03. — Т. 26, вып. 3. — С. 340–346. — ISSN 0145-6008. Архивировано 27 сентября 2022 года.
15. Lorenzo Leggio, George A. Kenna, Anna Ferrulli, William H. Zywiak, Fabio Caputo, Robert M. Swift, Giovanni Addolorato. Preliminary findings on the use of metadoxine for the treatment of alcohol dependence and alcoholic liver disease // Human Psychopharmacology. — 2011-12. — Т. 26, вып. 8. — С. 554–559. — ISSN 1099-1077. — doi:10.1002/hup.1244. Архивировано 20 июня 2022 года.
16. Патогенетические подходы к диагностике и терапии алкогольного гепатита | #02/13 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи.  (неопр.) Журнал «Лечащий врач». Дата обращения: 23 марта 2023. Архивировано 2 июля 2022 года.
17. Fátima Higuera-de la Tijera, Alfredo I. Servín-Caamaño, Javier Cruz-Herrera, Aurora E. Serralde-Zúñiga, Juan M. Abdo-Francis, Gabriela Gutiérrez-Reyes, José L. Pérez-Hernández. Treatment with metadoxine and its impact on early mortality in patients with severe alcoholic hepatitis // Annals of Hepatology. — 2014. — Т. 13, вып. 3. — С. 343–352. — ISSN 1665-2681. Архивировано 7 декабря 2022 года.
18. A. Rizzo, A. Breda, F. Moretto, M. Pace, C. Dotta, E. Gelso, F. Sanzuol, C. Tossani. [Therapeutic use of metadoxine in chronic alcoholism. Double blind study of patients in a department of general medicine] // La Clinica Terapeutica. — 1993-03. — Т. 142, вып. 3. — С. 243–250. — ISSN 0009-9074. Архивировано 27 сентября 2022 года.
19. ADHD: Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Children and Adolescents // Pediatrics. — 2011-11. — Т. 128, вып. 5. — С. 1007–1022. — ISSN 0031-4005. — doi:10.1542/peds.2011-2654. Архивировано 17 марта 2023 года.
20. Iris Manor, Jonathan Rubin, Yaron Daniely, Lenard A. Adler. Attention Benefits after a Single Dose of Metadoxine Extended Release in Adults with Predominantly Inattentive ADHD // Postgraduate Medicine. — 2014-09-01. — Т. 126, вып. 5. — С. 7–16. — ISSN 0032-5481. — doi:10.3810/pgm.2014.09.2795.
21. Iris Manor, Rachel Ben-Hayun, Judith Aharon-Peretz, Dana Salomy, Abraham Weizman, Yaron Daniely, Dalia Megiddo, Jeffrey H. Newcorn, Joseph Biederman, Lenard A. Adler. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study Evaluating the Efficacy, Safety, and Tolerability of Extended-Release Metadoxine in Adults With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (англ.) // The Journal of Clinical Psychiatry. — 2012-12-15. — Т. 73, вып. 12. — С. 16727. — ISSN 0160-6689. — doi:10.4088/JCP.12m07767. Архивировано 25 апреля 2023 года.
22. Health Supervision for Children With Fragile X Syndrome // pediatrics. Архивировано 25 марта 2023 года.
23. Kathryn B Garber, Jeannie Visootsak, Stephen T Warren. Fragile X syndrome // European journal of human genetics : EJHG. — 2008-6. — Т. 16, вып. 6. — С. 666–672. — ISSN 1018-4813. — doi:10.1038/ejhg.2008.61. Архивировано 25 января 2020 года.
24. Randi J. Hagerman, Elizabeth Berry-Kravis, Walter E. Kaufmann, Michele Y. Ono, Nicole Tartaglia, Ave Lachiewicz, Rebecca Kronk, Carol Delahunty, David Hessl, Jeannie Visootsak, Jonathan Picker, Louise Gane, Michael Tranfaglia. Advances in the Treatment of Fragile X Syndrome (англ.) // Pediatrics. — 2009-01. — Vol. 123, iss. 1. — P. 378. — doi:10.1542/peds.2008-0317. Архивировано 11 февраля 2023 года.
25. Gül Dölen, Emily Osterweil, B. S. Shankaranarayana Rao, Gordon B. Smith, Benjamin D. Auerbach, Sumantra Chattarji, Mark F. Bear. Correction of fragile X syndrome in mice // Neuron. — 2007-12-20. — Т. 56, вып. 6. — С. 955–962. — ISSN 0896-6273. — doi:10.1016/j.neuron.2007.12.001. Архивировано 11 февраля 2023 года.