Обидоксим

Обидоксим
Obidoxime
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 1,1'-[oxybis(methylene)]bis{4-[(E)-(hydroxyimino)methyl]pyridinium}
Брутто-формула C14H16N4O3+2
Молярная масса 288,3 г/моль
CAS 7683-36-5
PubChem 5485192
Состав
Классификация
АТХ V03AB13
Фармакокинетика
Экскреция Почки
Лекарственные формы
Хлорид обидоксима, C14H16N4O3+2·2Cl-

Обидоксим — представитель семейства оксимов, химических соединений, известных своей способностью преодолевать ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы. Эта способность позволяет применять обидоксим как антидот при отравлении фосфорорганическими соединениями[1].

Механизм отравления фосфорорганическими соединениями

[править | править код]

При отравлениях фосфорорганическими соединениями поражается фермент ацетилхолинэстераза. Роль этого фермента в функционировании нервной системы заключается в удалении ацетилхолина из синапса после стимуляции последующего нейрона при передаче нервного сигнала. В отсутствие ацетилхолинэстеразы возникает избыток ацетилхолина (холинергический криз), и стимуляции многократно возобновляются, приводя к сокращению мышц и параличу.

Именно фосфорорганические вещества известны как ингибиторы фермента ацетилхолинэстеразы. Атомы фосфора, входящего в состав таких веществ, образуют ковалентную связь с определённым участком молекулы фермента, блокируя при этом гидроксильную группу в остатке серина. Заблокированная молекула фермента не может нормально функционировать[1].

Применимость

[править | править код]

Реактивация ацетилхолинэстеразы

[править | править код]

Оксимы, такие как обидоксим, пралидоксим и другие, призваны восстанавливать функциональность поражённой ацетилхолинэстеразы. Оксимы имеют большее сродство к фосфору, чем фермент и способны отделять фосфорорганический остаток от блокированной молекулы фермента и высвободить группу OH в серине. Это приводит к восстановлению (реактивации) фермента, после чего фосфатно-оксимное соединение выводится из организма с мочой. Обидоксим более эффективен, чем пралидоксим[2] и диацетилмоноксим[3].

Обычно лечение включает использование атропина[4], который может замедлить действие яда, давая больше времени для применения оксима. Имеет побочные эффекты, в том числе поражение печени, почек, тошноту, рвоту, но является очень эффективным противоядием от отравления фосфорорганическими веществами (такими как пестициды).

Эффективность в качестве антидота от химического оружия

[править | править код]

Сотрудники российского Института токсикологии[5] выпустили в 2004 году рекомендации, согласно которым обидоксим, будучи гораздо более действенным по сравнению с пралидоксимом реактиватором ацетилхолинэстеразы при отравлении фосфорорганическими пестицидами, считается неэффективным в отношении нервно-паралитических отравляющих веществ, предназначенных для применения в качестве химического оружия[6].

Согласно докладу Научно-консультативного совета ОЗХО, опубликованному в 2015 году, обидоксим считается пригодным для использования в качестве антидота против табуна, зарина и VX[7].

В обзорной статье, вышедшей в 2020 году, сотрудники Института фармакологии и токсикологии Бундесвера отметили, что обидоксим (как и пралидоксим) в разной степени реактивирует холинэстеразу в зависимости от ингибирующего органофосфата, не способен реактивировать «состарившуюся» холинэстеразу и обладает ненадёжным терапевтическим эффектом при отравлении человека фосфорорганичесими пестицидами. Обидоксим существенно превосходит пралидоксим по реактивирующей способности применительно к ряду нервно-паралитических ОВ и пестицидов, но неэффективен против зомана[8].

В частности, единственное клиническое описание случая отравления нервно-паралитическим веществом «Новичок»[9] показало неэффективность обидоксима, введённого на третий день после появления симптомов отравления. Симптомы и клиническая картина казались аналогичны многочисленным случаям отравления фосфорорганическими пестицидами и свидетельствовали об отравлении ингибитором холинэстеразы[10]. Поэтому была назначена терапия атропином и обидоксимом[11]. Однако последующие анализы показали, что обидоксим не реактивирует холинэстеразу, поэтому его применение прекратили[12].

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ 1 2 Jokanović, M., Prostran, M. Pyridinium oximes as cholinesterase reactivators. Structure-activity relationship and efficacy in the treatment of poisoning with organophosphorus compounds (англ.) // Curr. Med. Chem. : журнал. — 2009. — Vol. 16, iss. 17. — P. 2177–2188. — doi:10.2174/092986709788612729.
  2. ↑ Pharmacology and Pharmacotherapeutics, 2015: «Obidoxime chloride is more potent than pralidoxime».
  3. ↑ Tripathi, K. D. Essentials of medical pharmacology (англ.). — 7th ed.. — Нью-Дели, 2013. — ISBN 9789350259375.
  4. ↑ Pharmacology and Pharmacotherapeutics, 2015: «Atropine is effective in antagonizing the central and peripheral muscarinic effects but does not modify the ganglionic actions and the neuromuscular paralysis».
  5. ↑ Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства (ФГБУН ИТ ФМБА России). Дата обращения: 20 июля 2022. Архивировано 1 июля 2022 года.
  6. ↑ Антидоты фосфорорганических отравляющих веществ, 2004: «Вследствие низкой реактивирующей активности пралидоксим требуется использовать в высоких дозах для достижения антидотного эффекта. Обидоксим проявил себя эффективным реактиватором при отравлении фосфорорганическими пестицидами, однако оказался малоэффективным в отношении ФОВ».
  7. ↑ Научно-консультативный совет ОЗХО. [https://www.opcw.org/sites/default/files/documents/SAB/en/sab-22-wp02_e_.pdf RESPONSE TO THE DIRECTOR-GENERAL'S REQUEST TO THE SCIENTIFIC ADVISORY BOARD TO PROVIDE FURTHER ADVICE ON ASSISTANCE AND PROTECTION] (англ.). www.google.com (10.06.15). — «During the last five decades, five pyridinium oximes have been found to be worthy of use as antidotes against nerve agents in humans: pralidoxime chloride (PAM-2 Cl) and mesylate (P2S) against sarin, cyclosarin and VX; trimedoxime (TMB-4) and obidoxime (LüH-6) against tabun, sarin and VX; HI-6 against sarin, soman, cyclosarin and VX; and HLö-7 against all the five nerve agents.» Дата обращения: 23 января 2021. Архивировано 20 января 2021 года.
  8. ↑ Franz Worek, Horst Thiermann, Timo Wille. Organophosphorus compounds and oximes: a critical review (англ.) // Archives of Toxicology. — 2020-07-01. — Vol. 94, iss. 7. — P. 2275–2292. — ISSN 1432-0738. — doi:10.1007/s00204-020-02797-0.
  9. ↑ Charité-Universitätsmedizin Berlin. Achtes und abschließendes Statement der Charité: Einzelheiten zur Behandlung von Alexei Nawalny in Fachzeitschrift veröffentlicht (нем.). www.charite.de (23.12.20). Дата обращения: 26 декабря 2020. Архивировано 23 декабря 2020 года.
  10. ↑ Novichok nerve agent poisoning, 2020.
  11. ↑ Novichok nerve agent poisoning, 2020, с. 113: «Based on clinical and laboratory findings, severe cholinesterase inhibition was diagnosed and the patient was started on atropine and obidoxime».
  12. ↑ Novichok nerve agent poisoning, 2020: «Testing for cholinesterase status in a specialised external laboratory showed complete inhibition of acetylcholinesterase in red blood cells, thereby confirming the exposure to a cholinesterase inhibitor, and no evidence for reactivation by obidoxime or free unbound cholinesterase inhibitor in plasma… Accordingly, obidoxime was stopped after 1 day».

Литература

[править | править код]