Синдром Неймегена

Синдром Неймегена
МКБ-10-КМ Q87.8
OMIM 251260
DiseasesDB 32395
eMedicine derm/725 
MeSH D049932

Синдром Неймегена (англ. Nijmegen breakage syndrome, NBS) является редким аутосомно-рецессивным наследственным синдромом хромосомной нестабильности, при котором наблюдается микроцефалия, иммунодефицит и склонность к злокачественным новообразованиям. Синдром Неймегена вызван мутациями в гене NBN, который участвует в клеточном ответе на повреждения ДНК[1][2] .

Большинство людей с синдромом Неймегена западнославянского происхождения. Наибольшее количество пациентов живёт в Польше.

История открытия и варианты названия

[править | править код]

Название происходит от голландского города Неймеген, в университетской клинике которого это заболевание было впервые описано[3]. В англоязычном названии «Nijmegen breakage syndrome» слово «breakage» обозначает, что это синдром хромосомной нестабильности, то есть, характерной чертой этого синдрома является повышенная частота хромосомных перестроек в соматических клетках. Позднее были описаны синдромы, клинические проявления которых не полностью воспроизводили картину, характерную для синдрома Неймегена. Эти синдромы вначале получили собственные названия: Берлинский синдром нестабильности хромосом (англ., Berlin breakage syndrome) и синдром Семановой (англ., Seemanová syndrome). Позднее выяснилось, что эти синдромы также вызваны мутациями в гене NBN, поэтому в настоящее время эти названия не употребляют.

В русскоязычной медицинской литературе встречаются различные варианты перевода названия этого синдрома: синдром Ниймеген[4], синдром хро­мосомных поломок Ниймеген[5] и даже синдром поломок Ниджмеджена[6].

Доктор медицинских наук Ева Семанова (англ. Seemanová), которая описала вариант синдрома у чешских пациентов, имя которой носил этот синдром, работала в Motol Hospital , Праге, Чешской Республике, в качестве профессора медицинской генетики[7].

Характеристики

[править | править код]

Синдром характеризуется микроцефалией, особой внешностью, небольшим ростом, иммунодефицитом, радиационной чувствительностью и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям в лимфоидной ткани[8][9].

Причина и генетика

[править | править код]
Синдром Неймегена имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

NBS вызывается мутацией гена NBN, расположенного у человека на хромосоме 8q21[10][11]. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу[2]. Это означает, что ген, мутации в котором приводят к заболеванию , находится на аутосоме, и для развития патологии необходимо две копии дефектного гена, наследуемые по одной от каждого родителя. Родители человека с аутосомно-рецессивным заболеванием несут по одной копии дефектного гена, но, как правило, не испытывают каких-либо признаков или симптомов расстройства.

Описаны случаи, очень похожие на синдром Неймегена, вызванные мутациями в генах MRE11A[12] и RAD50[13]. Белки, являющиеся продуктами генов NBN, MRE11A и RAD50, образуют комплекс MRN, являющийся ключевым фактором в клеточном ответе на двунитевые разрывы ДНК[14].

Ген NBN кодирует белок нибрин, который в составе MRN комплекса участвует в запуске клеточного ответа на повреждение ДНК, а именно: в распознавании двунитевых разрывов ДНК и активации ключевой протеинкиназы ATM.

Описан случай, в котором у двух взрослых брата и сестры, гетерозиготных по конкретной нонсенс-мутации в гене NBN, наблюдали повышенную клеточную чувствительность к ионизирующему излучению, хромосомную нестабильность и бесплодие, однако не наблюдали пороки развития, обычные для других больных NBS[15]. Вероятно, гетерозиготность по нонсенс-мутации в гене NBN в этом случае привела, в первую очередь, к нарушению гомологичной рекомбинации, которая способна не только безошибочно репарировать двунитевые разрывы ДНК, но и отвечает за кроссинговер во время мейоза.

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ Белозеров Ю. М., Брегель Л. В., Субботин В. М. Синдром Неймегена у детей. — Ульяновск: Зебра, 2018. — 96 с.
  2. ↑ 1 2 Cheung V. G., Ewens W. J. Heterozygous carriers of Nijmegen Breakage Syndrome have a distinct gene expression phenotype. (англ.) // Genome research. — 2006. — Vol. 16, no. 8. — P. 973—979. — doi:10.1101/gr.5320706. — PMID 16809669. [исправить]
  3. ↑ Weemaes C.M., Hustinx T.W., Scheres J.M., van Munster P.J., Bakkeren J.A., Taalman RD. A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage syndrome (англ.) // Acta Paediatrica[англ.] : journal. — 1981. — Vol. 70, no. 4. — P. 557—564. — doi:10.1111/j.1651-2227.1981.tb05740.x. — PMID 7315300.
  4. ↑ Дерипапа Е. В. и др. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных видов терапии // Педиатрия. Журнал им. ГН Сперанского. — 2018. — Т. 97, № 4. — С. 116—124.
  5. ↑ Зарубина К.И. и др. Диагностика и лечение острого лимфобластного лейкоза у больного синдромом Ниймеген, впервые диагностированным во взрослом возрасте // Гематология и трансфузиология. — 2020. — Т. 65, № 1. — С. 39-51. — doi:10.35754/0234-5730-2020-65-1-39-51.
  6. ↑ Горбунова В. Н. Клиническая генетика / В. Н. Горбунова, Д. Л. Стрекалов, Е. Н. Суспицын, Е. Н. Имянитов. — СПб.: Фолиант, 2015. — С. 119. — 400 с. — ISBN 978-5-93929-261-0.
  7. ↑ Mgr Ing Tereza Kůstková. Opustila nás prof. Eva Seemanová (чеш.). 2. lékařská fakulta Univerzity Karlovy (28 августа 2020). Дата обращения: 18 августа 2021. Архивировано 18 августа 2021 года.
  8. ↑ Digweed M., Sperling K. Nijmegen breakage syndrome: clinical manifestation of defective response to DNA double-strand breaks (англ.) // DNA Repair[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 3, no. 8—9. — P. 1207—1217. — doi:10.1016/j.dnarep.2004.03.004. — PMID 15279809.
  9. ↑ Nijmegen breakage syndrome. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group (англ.) // Archives of Disease in Childhood[англ.]. — 2000. — Vol. 82, no. 5. — P. 400—406. — doi:10.1136/adc.82.5.400. — PMID 10799436. — PMC 1718318. Full text Архивная копия от 25 декабря 2005 на Wayback Machine
  10. ↑ Iijima K., Komatsu K., Matsuura S., Tauchi H. The Nijmegen breakage syndrome gene and its role in genome stability (неопр.) // Chromosoma. — 2004. — Т. 113, № 2. — С. 53—61. — doi:10.1007/s00412-004-0298-0. — PMID 15258809.
  11. ↑ OMIM 602667
  12. ↑ Matsumoto Y. et al. Two unrelated patients with MRE11A mutations and Nijmegen breakage syndrome-like severe microcephaly (англ.) // DNA repair. — 2011. — Vol. 10, no. 3. — P. 314—321. — doi:10.1016/j.dnarep.2010.12.002.
  13. ↑ Waltes R. et al. Human RAD50 deficiency in a Nijmegen breakage syndrome-like disorder (англ.) // The American Journal of Human Genetics. — 2009. — Vol. 84, no. 5. — P. 605—616. — doi:10.1016/j.ajhg.2009.04.010. Архивировано 29 октября 2021 года.
  14. ↑ Lamarche B. J., Orazio N. I., Weitzman M. D. The MRN complex in double-strand break repair and telomere maintenance (англ.) // FEBS letters. — 2010. — Vol. 584, no. 17. — P. 3682—3695. — doi:10.1016/j.febslet.2010.07.029. Архивировано 29 октября 2021 года.
  15. ↑ Warcoin M., Lespinasse J., Despouy G., Dubois d'Enghien C., Laugé A., Portnoï M.F., Christin-Maitre S., Stoppa-Lyonnet D., Stern M.H. Fertility defects revealing germline biallelic nonsense NBN mutations (англ.) // Human Mutation[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 30, no. 3. — P. 424—430. — doi:10.1002/humu.20904. — PMID 19105185.