Синдром персистирующих мюллеровых протоков

Синдром персистирующих мюллеровых протоков
МКБ-10	Q55.8
МКБ-10-КМ	Q55.8
МКБ-9-КМ	752.89[1]
OMIM	261550
DiseasesDB	33868
MeSH	C536665 и C536665

Синдром персистирующих протоков Мюллера имеет аутосомно-рецессивный тип наследования болезни: оба родителя являются носителями дефектного гена. Cиним цветом обозначен здоровый ребёнок (вероятность рождения 25 %), фиолетовым — носители дефектного гена (50 %), красным — больной ребёнок (вероятность рождения 25 %). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.

Синдром персистирующих мюллеровых протоков (СПМП) — состояние, при котором в мужском (генетически и физиологически) организме присутствуют производные мюллеровых протоков (фаллопиевые трубы, матка и/или верхней части влагалища)^[2][3]. У людей СПМП обычно возникает из-за аутосомно-рецессивной^[4] врождённой аномалии и считается интерсекс-вариацией из-за присутствия мюллеровых производных^[2][5].

Типичные признаки включают в себя крипторхизм и наличие маленькой недоразвитой матки у младенца или взрослого с кариотипом 46,XY. Это состояние обычно вызывается дефицитом эффекта антимюллерова гормона (АМГ) из-за мутаций гена АМГ или рецептора антимюллерова гормона, но также может быть результатом нечувствительности к АМГ органа-мишени^[2].

Симптомы

Первыми видимыми признаками СПМП при рождении ребёнка является односторонний или двусторонний крипторхизм^[6]. Наряду с крипторхизмом, также могут быть паховые грыжи^[6]. Взрослые могут страдать гематурией, когда кровь появляется в моче из-за гормонального дисбаланса.

Биопсия яичек таких пациентов в некоторых случаях показывает дисплазию и то, что ткань яичка находится на стадии незрелости^[7].

СПМП I типа

При этом состоянии имеется одно опущенное яичко, которое вытянуло маточную трубку и иногда матку через паховый канал^[8]. Опущенные яички, маточная труба и матка попадают в один и тот же паховый канал, вызывая паховую грыжу^[8]. Также это состояние называется «Hernia Uteri Inguinalis» и «поперечная тестикулярная эктопия»^[8].

Диагностика

СПМП имеет различные причины, связанные с аномалиями АМГ или рецепторов. Например, АМГ не синтезировался, не высвобождался или был секретирован в неподходящее время^[9]. Состояние развивается у мужчин, которые имеют в остальном нормально функционирующие репродуктивные органы и половые железы. Женские репродуктивные органы развиваются из структуры, называемой «мюллеров проток», имеющейся у зародышей на тот момент, когда пол ещё не был дифференцирован. У мужчин выделение «антимюллерова гормона (АМГ)» вызывает регрессию мюллерова протока. Как правило, мюллеров проток и вольфов канал присутствуют в течение первых 7-ми недель беременности. Приблизительно к концу 7-й и началу 8-й недели беременности происходит секреция АМГ клетками Сертоли, вызывающая дифференциацию мужского пола во время развития плода^[10]. Молекулы АМГ связываются с AMHRII (рецептор антимюллеровых гормонов типа II), что приводит к регрессии мюллерова проток. Клетки Лейдига секретируют тестостерон, чтобы запустить процесс дифференцировки мужского пола, вызывая развитие структур, таких как придатки яичка и семенные пузырьки. Однако у людей с СПМП мюллеров проток сохраняется из-за ошибок с АМГ или рецептором АМГ. Синдром вызван либо проблемами в секреции АМГ (СПМП типа I), либо проблемами с рецептором к нему (СПМП типа II)^[11]. СПМП обычно диагностируют во время операции по поводу паховой грыж или когда хирург ищет причину, по которой мужчина бесплоден во взрослом возрасте^[12].

Другие диагностические методы

Генетический

Одним из методов подтверждения СПМП является генетическое тестирование^[4]. Обычно не является предпочтительным методом из-за длительного периода обработки информации и стоимости, вместо этого, синдром может быть подтвержден с помощью УЗИ или МРТ. Генетическое тестирование может выявить конкретный тип СПМП, определить шансы и риски членов семьи и дать рекомендации тем, кто пытается завести ребенка^[4]. Также возможно дальнейшее исследование генеалогического древа и наследования.

ELISA

ELISA-тест — это форма иммуноанализа, которая представляет собой метод, состоящий из ферментов для выявления присутствия определенных веществ. Для СПМП, тесты ELISA могут использоваться для определения уровней АМГ в сыворотке крови (эффективно только для пациентов достигших половой зрелости)^[8]. Результат для пациентов с СПМП показывает низкий уровень АМГ и низкий уровень тестостерона^[8].

Молекулярная генетика и наследственность

Мутации в гене АМГ (СПМП I типа) или в гене AMHR2 (СПМП II типа) являются основными причинами СПМП^[13]. АМГ секретируется клетками Сертоли в течение всей жизни человека^[8]. Это важно в период развития плода, поскольку АМГ способствует регрессу мюллеровых протоков. Тем не менее, АМГ также функционирует в последнем триместре беременности, после рождения и даже в зрелом возрасте в минимальных количествах^[8]. Клетки Сертоли у мужчин секретируют АМГ благодаря наличию Y-хромосомы^[8].

Роль гена АМГ в репродуктивном развитии заключается в выработке белка, который способствует дифференцировке мужского пола. Во время развития мужских плодов белок АМГ секретируется клетками в яичках. АМГ связываются с рецепторами АМГ типа 2, которые присутствуют в клетках на поверхности мюллеровых протоков. Связывание АМГ с рецепторами, с ним взаимодействующими, в мюллеровых протоков вызывает апоптоз клеток мюллеровых протоков, таким образом, происходит их регрессия у мужчин^[10]. У женщин же, организм которых не продуцируют белки АМГ во время развития плода, мюллеровы протоки в конечном итоге становится маткой и маточными трубами^[10] С мутацией гена АМГ (СПМП I типа), АМГ либо не продуцируется, либо вырабатывается в недостаточных количествах, либо имеет дефекты, секретируется в неправильный критический период для дифференцировки мужского пола, либо мюллеровы протоки проявляют устойчивость к АМГ^[10].

AMHR2 содержит инструкции для генерации рецепторов, с которыми связывается АМГ. Если в гене AMHR2 есть мутация, то орган-мишень не реагирует должным образом на секретирующийся АМГ. Другие случаи включают отсутствие рецепторов, в результате чего молекулы АМГ не могут индуцировать дифференцировку. Мутация в AMHR2 имеет решающее значение для правильной дифференциации мужского пола. Генетической мутационной причиной СПМП является is a 27 base-pair deletion of the Anti-Mullerian Type 2 Receptor gene. The 27-base-pair deletion that occurs PMDS is in exon 10 on one allele^[7].

СПМП наследуется по аутосомно-рецессивному типу^[13]. Мужчины наследуют мутированные копии хромосом от материнского и отцовского организмов, когда оба родителя являются носителями этой мутации, но их она не затрагивает. Женщины, унаследовавшие два мутировавших гена, не проявляют симптомов СПМП, хотя остаются носителями мутации^[12].

Лечение

Основной формой лечения является лапаротомия. Лапаротомия правильно размещает яички в мошонке (орхидопексия) и удаляет мюллеровы структуры^[13]. Иногда это невозможно, если находятся высоко в забрюшинном пространстве. Во время операции матка, как правило, удаляется, и предпринимаются попытки отделить ткани мюллеровых протоков от семявыносящего протока и придатка яичка, чтобы повысить вероятность фертильности. Если человек имеет мужскую гендерную идентичность и яички не могут быть выведены наружу, как правило, необходима гормональная терапия тестостероном в период полового созревания, если пациент решает обратиться за медицинской помощью. В последнее время пациентам предлагается лапароскопическая гистерэктомия в качестве решения как для повышения шансов на фертильность, так и для предотвращения образования опухолевых тканей^[5]. Операцию рекомендуется проводить, когда человеку от одного до двух лет, но чаще её проводят, когда пациенту меньше года^[13]. Целевой возраст для операции снижает риск повреждения семявыносящих протока. Семявыносящий проток находится в непосредственной близости от мюллеровых структур, иногда расположенных у стенки матки^[12][13]. Цель лечения — предотвратить повышенный риск развития рака и повысить шанс на фертильность.

Пациенты с СПМП могут быть бесплодны в будущем, если не будут своевременно прооперированы. Взрослые пациенты, которым ранее диагноз не был поставлен, могут обнаружить присутствие крови в сперме (гематоспермия)^[14]. Мюллеровы структуры и крипторхизм также могут перерасти к раку, если их игнорировать, или если после операций остались части мюллеровых структур^[14]. Если СПМП был обнаружен в зрелом возрасте или если из-за рисков при проведении операции пришлось оставить мюллеровы структуры, можно провести биопсию оставшихся мюллеровых структур. Благодаря патогистологическому наблюдению можно обнаружить атрофию тканей эндометрия и маточных труб, что показывает признаки фиброза^[14].

Эпидемиология

СПМП это относительно редкое врожденное состояние. По современным данным, примерно 45% известных случаев вызваны мутациями в гене АМГ, из-за мутаций в 19-й хромосоме (СПМП I типа)^[12]. Примерно 40% известных случаев — это мутации AMHR2 в гене AMH Receptor Type 2, который находится в 12-й хромосоме (СПМП II типа)^[12]. Остальные 15% называются «идиопатический СПМП»^[12].

Описанные случаи

СПМП обычно обнаруживается из-за внешних симптомов, таких как крипторхизм и паховые грыжи, которые считаются единственным осложнением. Особенно до 21-го века, СПМП было трудно диагностировать из-за различий в возможностях медицинского оборудования. По этой причине существуют случаи, когда пожилое население или жители более бедных стран узнают об СПМП в более старшем возрасте.

В 2013 году был зарегистрирован случай 50-летнего мужчины с низким уровнем тестостерона, высоким уровнем холестерина и отсутствием правого яичка^[9]. Диагностика показала, что у пациента были три кистозные массы, структуры похожие на матку и яичник, таким образом был диагностирован СПМП^[9]. Во время операции хирурги обнаружили малигнизацию производных мюллеровых протоков, что происходит, если СПМП остается незамеченным в течение длительного периода времени^[9]. Причиной осложнения являлся главным образом неопознанный двусторонний крипторхизм, поскольку врачи в то время предполагали, что это было просто «врожденным отсутствием его правых яичек»^[9]. Пропуск симптомов СПМП может привести к негативным последствиям, таким как бесплодие и будущие злокачественные новообразования^[9].

См. также

• Интерсекс
• Крипторхизм
• Антимюллеров гормон
• Синдром Майера — Рокитанского — Кустера — Хаузера

Примечания

1. Monarch Disease Ontology release 2018-06-29 — 2018-06-29 — 2018.
2. Divya Renu, B Ganesh Rao, K Ranganath, Namitha. Persistent mullerian duct syndrome // The Indian Journal of Radiology & Imaging. — 2010-2. — Т. 20, вып. 1. — С. 72–74. — ISSN 0971-3026. — doi:10.4103/0971-3026.59761. Архивировано 17 января 2021 года.
3. Carlson NR (2013). Physiology of behavior. review (11th ed.). Boston: Pearson. p. 328. ISBN 978-0205239399.
4. Imbeaud S, Belville C, Messika-Zeitoun L, Rey R, di Clemente N, Josso N, Picard JY (September 1996). "A 27 base-pair deletion of the anti-müllerian type II receptor gene is the most common cause of the persistent müllerian duct syndrome". primary. Human Molecular Genetics. 5 (9): 1269–77. doi:10.1093/hmg/5.9.1269. PMID 8872466
5. Colacurci N, Cardone A, De Franciscis P, Landolfi E, Venditto T, Sinisi AA (February 1997). "Laparoscopic hysterectomy in a case of male pseudohermaphroditism with persistent Müllerian duct derivatives". primary. Human Reproduction. 12 (2): 272–4. doi:10.1093/humrep/12.2.272. PMID 9070709.
6. Aruna V Vanikar, Lovelesh A Nigam, Rashmi D Patel, Kamal V Kanodia, Kamlesh S Suthar. Persistent mullerian duct syndrome presenting as retractile testis with hypospadias: A rare entity // World Journal of Clinical Cases. — 2016-06-16. — Т. 4, вып. 6. — С. 151–154. — ISSN 2307-8960. — doi:10.12998/wjcc.v4.i6.151.
7. Pappis C, Constantinides C, Chiotis D, Dacou-Voutetakis C (April 1979). "Persistent Müllerian duct structures in cryptorchid male infants: surgical dilemmas". primary. Journal of Pediatric Surgery. 14(2): 128–31. doi:10.1016/0022-3468(79)90002-2. PMID 37292
8. Josso N, Belville C, di Clemente N, Picard JY (2005-05-05). "AMH and AMH receptor defects in persistent Müllerian duct syndrome". review. Human Reproduction Update. 11 (4): 351–6. doi:10.1093/humupd/dmi014. PMID 15878900.
9. Prakash N, Khurana A, Narula B (2009-10-01). "Persistent Müllerian duct syndrome". primary. Indian Journal of Pathology & Microbiology. 52 (4): 546–8. doi:10.4103/0377-4929.56160. PMID 19805969
10. Aditi S. Agrawal, Raman Kataria. Persistent Müllerian Duct Syndrome (PMDS): a Rare Anomaly the General Surgeon Must Know About // The Indian Journal of Surgery. — 2015-6. — Т. 77, вып. 3. — С. 217–221. — ISSN 0972-2068. — doi:10.1007/s12262-013-1029-7. Архивировано 18 ноября 2020 года.
11. Al-Salem AH (2017). "Persistent Müllerian Duct Syndrome (PMDS)". An Illustrated Guide to Pediatric Urology. review. Cham: Springer International Publishing Springer. pp. 287–293. doi:10.1007/978-3-319-44182-5_10. ISBN 978-3-319-44181-8.
12. Sekhon V, Luthra M, Jevalikar G (January 2017). "Persistent Mullerian Duct Syndrome presenting as irreducible inguinal hernia – A surprise surgical finding!". primary. Journal of Pediatric Surgery Case Reports. 16: 34–36. doi:10.1016/j.epsc.2016.11.002
13. Fernandes ET, Hollabaugh RS, Young JA, Wilroy SR, Schriock EA (December 1990). "Persistent müllerian duct syndrome". primary. Urology. 36 (6): 516–8. doi:10.1016/0090-4295(90)80191-O. PMID 1978951
14. Nishikant N Gujar, Ravikumar K Choudhari, Geeta R Choudhari, Nasheen M Bagali, Harish S Mane. Male form of persistent Mullerian duct syndrome type I (hernia uteri inguinalis) presenting as an obstructed inguinal hernia: a case report // Journal of Medical Case Reports. — 2011-12-20. — Т. 5. — С. 586. — ISSN 1752-1947. — doi:10.1186/1752-1947-5-586.

Медицина