Тирозинкиназа 2

Тирозинкиназа 2
Представлено на основе PDB 3LXN.
Доступные структуры
PDB	Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Список идентификаторов PDB 3LXN, 3LXP, 3NYX, 3NZ0, 3ZON, 4GFO, 4GIH, 4GII, 4GJ2, 4GJ3, 4GVJ, 4PO6
Идентификаторы
Символ	TYK2 ; JTK1
Внешние ID	OMIM: 176941 MGI: 1929470 HomoloGene: 20712 IUPHAR: ChEMBL: 3553 GeneCards: Ген TYK2
номер EC	2.7.10.2
Генная онтология Функция • тирозинкиназа • не пересекающая мембрану тирозинкиназа • связывание с рецептором гормона роста • связывание с белками • связывание с ATP • связывание с рецептором ангиотензина 1 типа Компонент клетки • ядро • цитоплазма • цитозоль • цитоскелет • мембрана • внеклеточная везикулярная экзосома Биологический процесс • фосфорилирование белков • фосфорилирование пептидил-тирозина • цитокин-опосредованные сигнальные пути • внутриклеточная передача сигнала • сигнальный путь интерферона I типа • регуляция сигнальных путей, опосредованных интерфероном I типа Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Вид	Человек	Мышь
Entrez	7297	54721
Ensembl	ENSG00000105397	ENSMUSG00000032175
UniProt	P29597	E9QJS1
RefSeq (мРНК)	NM_003331	NM_001205312
RefSeq (белок)	NP_003322	NP_001192241
Локус (UCSC)	Chr 19: 10.46 – 10.49 Mb	Chr 9: 21.1 – 21.13 Mb
Поиск в PubMed	Искать	Искать

Нерецепто́рная тирози́н-протеинкина́за TYK2 (англ. non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2) — фермент, кодируемый у человека геном TYK2^[1][2].

TYK2 был первым описанным членом семейства JAK^[англ.] (другие члены этого семейства — JAK1, JAK2^[англ.] и JAK3^[англ.])^[3]. Он участвует в сигнализации IFN-α, IL-6, IL-10 и IL-12^[англ.].

Функция

Ген TYK2 кодирует члена белкового семейства тирозинкиназы, точнее, семейства янускиназ (JAK). Этот белок связывается с цитоплазматическим доменом рецепторов цитокинов типа I и типа II и распространяет сигналы цитокинов посредством фосфорилирования рецепторных субъединиц цитокинов. Он также является компонентом сигнальных путей интерферона как типа I, так и типа III. Как таковая, тирозинкиназа 2 может играть определенную роль в антивирусном иммунитете^[2].

В семейство JAK у млекопитающих входят четыре члена: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназа 2 (Tyk2)^[3]. Связь между белками JAK и сигнальными путями цитокинов впервые была выявлена, когда изучение генов, вовлечённых в сигнальные пути интерферона I типа^[англ.] (IFN-I), показало, что их необходимым элементом является Tyk2, активируемая рецепторами цитокинов^{[англ.][4]}. Tyk2 имеет более широкие и глубокие функции в организме человека, чем ранее предполагалось на основе анализа мышиных моделей, которые показывали, что функции Tyk2 в первую очередь состояли в сигнальных путях IL-12^[англ.] и IFN-I. Дефицит Tyk2 имеет более острые последствия в клетках человека, чем в клетках мыши. Тем не менее, в дополнение к IFN-α и -β^[англ.] и сигнализации IL-12^[англ.], Tyk2 играет важнейшую роль в сигнальных путях IL-23^[англ.], IL-10 и IL-6. Так, Tyk2 может оказывать влияние на сигналы IL-6, передаваемые через цепь рецепторов GP-130^[англ.], которая является общей для большого семейства цитокинов, в числе которых IL-6, IL-11, IL-27^[англ.], IL-31^[англ.], онкостатин М^[англ.] (OSM), цилиарный нейротрофический фактор^[англ.], кардиотрофин 1^[англ.], CLCF1^[англ.] и LIF^[англ.]. Недавно было показано, что IL-12 и IL-23 имеют общие лиганды и рецепторные субъединицы, которые активируют Tyk2. IL-10 является критическим противовоспалительным цитокином, и мыши с дефицитом IL-10 страдают от фатальных системных аутоиммунных заболеваний.

Tyk2 активируется IL-10, и дефицит тирозинкиназы 2 влияет на способность реагировать на сигналы IL-10^[5]. В физиологических условиях иммунные клетки, в общем, регулируются действием многих цитокинов, и представляется ясным, что перекрестные помехи между сигнальными путями различных цитокинов участвуют в регуляции сигнального пути JAK-STAT^{[англ.][6]}.

Роль в воспалительных процессах

В настоящее время широко признано, что атеросклероз является результатом клеточных и молекулярных событий воспалительного характера^[7]. Воспаление сосудов может быть вызвано усилением активности ангиотензина II, который производится локально воспаленными сосудами и индуцирует синтез и секрецию IL-6 — цитокина, отвечающего за индукцию синтеза ангиотензиногена в печени через JAK/STAT3-путь, который активируется через мембранные рецепторы с высоким сродством на целевых клетках. Эти рецепторы называются IL-6R^[англ.]-цепью рекрутирования GP-130^[англ.], эта цепь связана с тирозинкиназами (Jak 1/2 и Tyk2)^[8]. Цитокины IL-4 и IL-13^[англ.] повышены в лёгких у лиц, хронически страдающих астмой. Сигнализация через IL-4/IL-13 комплексы, как полагают, проходит через IL-4Rα^[англ.]-цепи, которые отвечают за активацию киназ JAK-1 и Tyk2^[9]. Роль Tyk2 при ревматоидном артрите непосредственно проявляется у Tyk2-дефицитных мышей, которые были устойчивы к артриту^[10]. Дефицит Tyk2 мышей отражается на отсутствии реакции к небольшим количеством IFN-α, но они обычно реагируют на высокие концентрации IFN-α/β^[6][11]. Кроме того, эти мыши нормально реагируют на IL-6 и IL-10, предполагается, что Tyk2 несущественна для передачи сигналов IL-6 и IL-10 и не играет важной роли в IFN-α сигнализации. Хотя мыши с дефицитом Tyk2 фенотипически нормальны, они демонстрируют аномальные ответы на воспалительные процессы в различных клетках^[12]. Самый интересный фенотип наблюдался у Tyk2-дефицитных макрофагов: происходило уменьшение продукции оксида азота при стимуляции липополисахаридами (LPS). Кроме того, выяснение молекулярных механизмов передачи сигналов LPS показали, что у мышей дефицит Tyk2 и IFN-β обусловливает сопротивляемость к LPS-индуцированному эндотоксиновому шоку, в то время как мыши с дефицитом STAT1 — восприимчивы^[13]. Разработка ингибитора Tyk2 кажется рациональным подходом для создания медикаментов^[14].

Клиническое значение

Мутация в гене TYK2 была связана с синдромом гипериммуноглобулина E^[англ.] (HIES) — первичным иммунодефицитом, характеризующимся повышенным уровнем иммуноглобулина Е^{[англ.][15][16][17]}.

Взаимодействия с другими белками

Тирозинкиназа 2, как было выявлено, взаимодействует с FYN^{[англ.][18]}, PTPN6^{[англ.][19]}, IFNAR1^{[англ.][20][21]}, Ku80^[22] и GNB2L1^[23].

Примечания

1. Krolewski J. J., Lee R., Eddy R., Shows T. B., Dalla-Favera R. Identification and chromosomal mapping of new human tyrosine kinase genes. (англ.) // Oncogene. — 1990. — Vol. 5, no. 3. — P. 277—282. — PMID 2156206. [исправить]
2. Entrez Gene: TYK2 tyrosine kinase 2  (неопр.).
3. Stark G. R., Kerr I. M., Williams B. R., Silverman R. H., Schreiber R. D. How cells respond to interferons. (англ.) // Annual review of biochemistry. — 1998. — Vol. 67. — P. 227—264. — doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.227. — PMID 9759489. [исправить]
4. Velazquez L., Fellous M., Stark G. R., Pellegrini S. A protein tyrosine kinase in the interferon alpha/beta signaling pathway. (англ.) // Cell. — 1992. — Vol. 70, no. 2. — P. 313—322. — PMID 1386289. [исправить]
5. Shaw M. H., Freeman G. J., Scott M. F., Fox B. A., Bzik D. J., Belkaid Y., Yap G. S. Tyk2 negatively regulates adaptive Th1 immunity by mediating IL-10 signaling and promoting IFN-gamma-dependent IL-10 reactivation. (англ.) // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 2006. — Vol. 176, no. 12. — P. 7263—7271. — PMID 16751369. [исправить]
6. Shimoda K., Kato K., Aoki K., Matsuda T., Miyamoto A., Shibamori M., Yamashita M., Numata A., Takase K., Kobayashi S., Shibata S., Asano Y., Gondo H., Sekiguchi K., Nakayama K., Nakayama T., Okamura T., Okamura S., Niho Y., Nakayama K. Tyk2 plays a restricted role in IFN alpha signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. (англ.) // Immunity. — 2000. — Vol. 13, no. 4. — P. 561—571. — PMID 11070174. [исправить]
7. Ross R. Atherosclerosis--an inflammatory disease. (англ.) // The New England journal of medicine. — 1999. — Vol. 340, no. 2. — P. 115—126. — doi:10.1056/NEJM199901143400207. — PMID 9887164. [исправить]
8. Brasier A. R., Recinos A. 3rd, Eledrisi M. S. Vascular inflammation and the renin-angiotensin system. (англ.) // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. — 2002. — Vol. 22, no. 8. — P. 1257—1266. — PMID 12171785. [исправить]
9. Wills-Karp M. Murine models of asthma in understanding immune dysregulation in human asthma. (англ.) // Immunopharmacology. — 2000. — Vol. 48, no. 3. — P. 263—268. — PMID 10960667. [исправить]
10. Shaw M. H., Boyartchuk V., Wong S., Karaghiosoff M., Ragimbeau J., Pellegrini S., Muller M., Dietrich W. F., Yap G. S. A natural mutation in the Tyk2 pseudokinase domain underlies altered susceptibility of B10.Q/J mice to infection and autoimmunity. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2003. — Vol. 100, no. 20. — P. 11594—11599. — doi:10.1073/pnas.1930781100. — PMID 14500783. [исправить]
11. Karaghiosoff M., Neubauer H., Lassnig C., Kovarik P., Schindler H., Pircher H., McCoy B., Bogdan C., Decker T., Brem G., Pfeffer K., Müller M. Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. (англ.) // Immunity. — 2000. — Vol. 13, no. 4. — P. 549—560. — PMID 11070173. [исправить]
12. Potla R., Koeck T., Wegrzyn J., Cherukuri S., Shimoda K., Baker D. P., Wolfman J., Planchon S. M., Esposito C., Hoit B., Dulak J., Wolfman A., Stuehr D., Larner A. C. Tyk2 tyrosine kinase expression is required for the maintenance of mitochondrial respiration in primary pro-B lymphocytes. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 2006. — Vol. 26, no. 22. — P. 8562—8571. — doi:10.1128/MCB.00497-06. — PMID 16982690. [исправить]
13. Karaghiosoff M., Steinborn R., Kovarik P., Kriegshäuser G., Baccarini M., Donabauer B., Reichart U., Kolbe T., Bogdan C., Leanderson T., Levy D., Decker T., Müller M. Central role for type I interferons and Tyk2 in lipopolysaccharide-induced endotoxin shock. (англ.) // Nature immunology. — 2003. — Vol. 4, no. 5. — P. 471—477. — doi:10.1038/ni910. — PMID 12679810. [исправить]
14. Thompson J. E. JAK protein kinase inhibitors. (англ.) // Drug news & perspectives. — 2005. — Vol. 18, no. 5. — P. 305—310. — doi:10.1358/dnp.2005.18.5.904198. — PMID 16193102. [исправить]
15. Minegishi Y., Saito M., Morio T., Watanabe K., Agematsu K., Tsuchiya S., Takada H., Hara T., Kawamura N., Ariga T., Kaneko H., Kondo N., Tsuge I., Yachie A., Sakiyama Y., Iwata T., Bessho F., Ohishi T., Joh K., Imai K., Kogawa K., Shinohara M., Fujieda M., Wakiguchi H., Pasic S., Abinun M., Ochs H. D., Renner E. D., Jansson A., Belohradsky B. H., Metin A., Shimizu N., Mizutani S., Miyawaki T., Nonoyama S., Karasuyama H. Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. (англ.) // Immunity. — 2006. — Vol. 25, no. 5. — P. 745—755. — doi:10.1016/j.immuni.2006.09.009. — PMID 17088085. [исправить]
16. Watford W. T., O'Shea J. J. Human tyk2 kinase deficiency: another primary immunodeficiency syndrome. (англ.) // Immunity. — 2006. — Vol. 25, no. 5. — P. 695—697. — doi:10.1016/j.immuni.2006.10.007. — PMID 17098200. [исправить]
17. Minegishi Y., Karasuyama H. Hyperimmunoglobulin E syndrome and tyrosine kinase 2 deficiency. (англ.) // Current opinion in allergy and clinical immunology. — 2007. — Vol. 7, no. 6. — P. 506—509. — doi:10.1097/ACI.0b013e3282f1baea. — PMID 17989526. [исправить]
18. Uddin S., Sher D. A., Alsayed Y., Pons S., Colamonici O. R., Fish E. N., White M. F., Platanias L. C. Interaction of p59fyn with interferon-activated Jak kinases. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 1997. — Vol. 235, no. 1. — P. 83—88. — doi:10.1006/bbrc.1997.6741. — PMID 9196040. [исправить]
19. Yetter A., Uddin S., Krolewski J. J., Jiao H., Yi T., Platanias L. C. Association of the interferon-dependent tyrosine kinase Tyk-2 with the hematopoietic cell phosphatase. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1995. — Vol. 270, no. 31. — P. 18179—18182. — PMID 7629131. [исправить]
20. Richter M. F., Duménil G., Uzé G., Fellous M., Pellegrini S. Specific contribution of Tyk2 JH regions to the binding and the expression of the interferon alpha/beta receptor component IFNAR1. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1998. — Vol. 273, no. 38. — P. 24723—24729. — PMID 9733772. [исправить]
21. Kumar K. G., Varghese B., Banerjee A., Baker D. P., Constantinescu S. N., Pellegrini S., Fuchs S. Y. Basal ubiquitin-independent internalization of interferon alpha receptor is prevented by Tyk2-mediated masking of a linear endocytic motif. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2008. — Vol. 283, no. 27. — P. 18566—18572. — doi:10.1074/jbc.M800991200. — PMID 18474601. [исправить]
22. Adam L., Bandyopadhyay D., Kumar R. Interferon-alpha signaling promotes nucleus-to-cytoplasmic redistribution of p95Vav, and formation of a multisubunit complex involving Vav, Ku80, and Tyk2. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 2000. — Vol. 267, no. 3. — P. 692—696. — doi:10.1006/bbrc.1999.1978. — PMID 10673353. [исправить]
23. Usacheva A., Tian X., Sandoval R., Salvi D., Levy D., Colamonici O. R. The WD motif-containing protein RACK-1 functions as a scaffold protein within the type I IFN receptor-signaling complex. (англ.) // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 2003. — Vol. 171, no. 6. — P. 2989—2994. — PMID 12960323. [исправить]

Литература

• Firmbach-Kraft I., Byers M., Shows T., Dalla-Favera R., Krolewski J. J. tyk2, prototype of a novel class of non-receptor tyrosine kinase genes. (англ.) // Oncogene. — 1990. — Vol. 5, no. 9. — P. 1329—1336. — PMID 2216457. [исправить]
• Partanen J., Mäkelä T. P., Alitalo R., Lehväslaiho H., Alitalo K. Putative tyrosine kinases expressed in K-562 human leukemia cells. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1990. — Vol. 87, no. 22. — P. 8913—8917. — PMID 2247464. [исправить]
• Colamonici O., Yan H., Domanski P., Handa R., Smalley D., Mullersman J., Witte M., Krishnan K., Krolewski J. Direct binding to and tyrosine phosphorylation of the alpha subunit of the type I interferon receptor by p135tyk2 tyrosine kinase. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 1994. — Vol. 14, no. 12. — P. 8133—8142. — PMID 7526154. [исправить]
• Novak U., Harpur A. G., Paradiso L., Kanagasundaram V., Jaworowski A., Wilks A. F., Hamilton J. A. Colony-stimulating factor 1-induced STAT1 and STAT3 activation is accompanied by phosphorylation of Tyk2 in macrophages and Tyk2 and JAK1 in fibroblasts. (англ.) // Blood. — 1995. — Vol. 86, no. 8. — P. 2948—2956. — PMID 7579387. [исправить]
• Domanski P., Yan H., Witte M. M., Krolewski J., Colamonici O. R. Homodimerization and intermolecular tyrosine phosphorylation of the Tyk-2 tyrosine kinase. (англ.) // FEBS letters. — 1995. — Vol. 374, no. 3. — P. 317—322. — PMID 7589562. [исправить]
• Yetter A., Uddin S., Krolewski J. J., Jiao H., Yi T., Platanias L. C. Association of the interferon-dependent tyrosine kinase Tyk-2 with the hematopoietic cell phosphatase. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1995. — Vol. 270, no. 31. — P. 18179—18182. — PMID 7629131. [исправить]
• Maruyama K., Sugano S. Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides. (англ.) // Gene. — 1994. — Vol. 138, no. 1-2. — P. 171—174. — PMID 8125298. [исправить]
• Trask B., Fertitta A., Christensen M., Youngblom J., Bergmann A., Copeland A., de Jong P., Mohrenweiser H., Olsen A., Carrano A. Fluorescence in situ hybridization mapping of human chromosome 19: cytogenetic band location of 540 cosmids and 70 genes or DNA markers. (англ.) // Genomics. — 1993. — Vol. 15, no. 1. — P. 133—145. — PMID 8432525. [исправить]
• Platanias L. C., Uddin S., Yetter A., Sun X. J., White M. F. The type I interferon receptor mediates tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate 2. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1996. — Vol. 271, no. 1. — P. 278—282. — PMID 8550573. [исправить]
• Gauzzi M. C., Velazquez L., McKendry R., Mogensen K. E., Fellous M., Pellegrini S. Interferon-alpha-dependent activation of Tyk2 requires phosphorylation of positive regulatory tyrosines by another kinase. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1996. — Vol. 271, no. 34. — P. 20494—20500. — PMID 8702790. [исправить]
• Uddin S., Gardziola C., Dangat A., Yi T., Platanias L. C. Interaction of the c-cbl proto-oncogene product with the Tyk-2 protein tyrosine kinase. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 1996. — Vol. 225, no. 3. — P. 833—838. — doi:10.1006/bbrc.1996.1259. — PMID 8780698. [исправить]
• Zou J., Presky D. H., Wu C. Y., Gubler U. Differential associations between the cytoplasmic regions of the interleukin-12 receptor subunits beta1 and beta2 and JAK kinases. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1997. — Vol. 272, no. 9. — P. 6073—6077. — PMID 9038232. [исправить]
• Miyakawa Y., Oda A., Druker B. J., Ozaki K., Handa M., Ohashi H., Ikeda Y. Thrombopoietin and thrombin induce tyrosine phosphorylation of Vav in human blood platelets. (англ.) // Blood. — 1997. — Vol. 89, no. 8. — P. 2789—2798. — PMID 9108397. [исправить]
• Uddin S., Sher D. A., Alsayed Y., Pons S., Colamonici O. R., Fish E. N., White M. F., Platanias L. C. Interaction of p59fyn with interferon-activated Jak kinases. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 1997. — Vol. 235, no. 1. — P. 83—88. — doi:10.1006/bbrc.1997.6741. — PMID 9196040. [исправить]
• Burfoot M. S., Rogers N. C., Watling D., Smith J. M., Pons S., Paonessaw G., Pellegrini S., White M. F., Kerr I. M. Janus kinase-dependent activation of insulin receptor substrate 1 in response to interleukin-4, oncostatin M, and the interferons. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1997. — Vol. 272, no. 39. — P. 24183—24190. — PMID 9305869. [исправить]
• Gauzzi M. C., Barbieri G., Richter M. F., Uzé G., Ling L., Fellous M., Pellegrini S. The amino-terminal region of Tyk2 sustains the level of interferon alpha receptor 1, a component of the interferon alpha/beta receptor. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1997. — Vol. 94, no. 22. — P. 11839—11844. — PMID 9342324. [исправить]
• Suzuki Y., Yoshitomo-Nakagawa K., Maruyama K., Suyama A., Sugano S. Construction and characterization of a full length-enriched and a 5'-end-enriched cDNA library. (англ.) // Gene. — 1997. — Vol. 200, no. 1-2. — P. 149—156. — PMID 9373149. [исправить]
• Ahmad S., Alsayed Y. M., Druker B. J., Platanias L. C. The type I interferon receptor mediates tyrosine phosphorylation of the CrkL adaptor protein. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1997. — Vol. 272, no. 48. — P. 29991—29994. — PMID 9374471. [исправить]