Vaskulogeneza

Vaskulogeneza

Vaskulogeneza je fiziološki proces i neovaskularizacija embriona koja se javlja tokom embrionalnog razvoja i odnosi se na formiranje primitivnih (prvobitnih) krvnih sudova unutar ploda i uključuje »in situ« diferencijaciju iz mezoderma izvedenih angioblasta, koja se gomilaju i formiraju nove krvne sudove.^[1]

Iako je često predmet rasprave, vaskulogeneza je termin koji se spontano koristi da označi formiranje krvnih sudova, a intusuuscepcija je termin koji se koristi za nastajanje krvnih sudova odvajanjem od postojećih.^[2]

Savremena terminologija u neovaskularizaciji

Slični procesi neovaskularizacije su vaskulogeneza angiogeneza i arteriogeneza koje ne treba međusobno poistovećivati. Ova tri u suštini različita procesa mogu doprineti rastu novih krvnih sudova.^[3][4]

Vaskulogeneza

Vaskulogeneza, je primarni proces odgovoran za rast novih krvnih sudova tokom embrionalnog razvoja ^[5] i ima još uvek nedefinisanu ulogu u zrelem odraslim tkivima.^[6][7] Odlikuje se diferencijacijom pluripotentnih endotelnih ćelija prekursora (hemangioblasta ili sličnih ćelija) u endotelne ćelije koje utiču na formiranje primitivnih krvinih sudova. Naknadnim angažovanjem drugih tipova vaskularnih ćelija završava se proces formiranja krvnog suda.^[5]

Arteriogeneza

Arteriogeneza se odnosi na pojavu novih arterija koje poseduju u potpunosti razvijenu tuniku mediju.^[8] Proces može da podrazumeva sazrevanje postojećih kolaterala ili se može odraziti na formiranje novih zrelih krvnih sudova. Primeri uključuju arteriogenezom formirane, angiografski vidljive kolaterala kod pacijenata sa naprednim opstruktivnim koronarnim ili perifernim bolestima krvnih sudova. U ovaj proces uključeni su svi vaskularni tipovi ćelija, uključujući i glatke mišićne ćelije i pericite.

Angiogeneza

Angiogeneze je proces odgovoran za formiranje novih krvnih sudova u kojima nedostaje razvijena medija.^[3] Primeri angiogeneze su kapilarna proliferacija u zarastanju rana ili duž granice srčanog mišića (miokarda).

Niže navedena tabela daje pregled bioloških efekata ova 3 procesa;

Tri vrste neovaskularizacije (opisane u tekstu) ^[9]

-	Vaskulogeneza	Arteriogeneza	Angiogeneza
Tip ćelija uključen u proces	Endotelne stem ćelije	Endotelne ćelije; glatko mišićne ćelije; periciti, ostale ćelije	Endotelne ćelije
Primarni podsticaj	Razvoj	Nije poznato (upala?)	Upala i ishemija
Krajnji rezultat	Potpuno formirani krvni sudovi	Arteriola	Kapilara
Javlja se kod zrelih tkiva	Nejasno (minimalno?)	Da	Da
Doprinos efikasnoj perfuziji	Nejasno (minimalan?)	Mnogo	Malo
Faktora rasta koji su uključeni	VEGF, Ang-1, Ang-2	PDGF, Ang-1, Ang-2, FGFs (?)	FGF-1, FGF-2, FGF-4, FGF-5, VEGF-1, VEGF-2, VEGF-3

Fiziologija i patofiziologija vaskulogeneze

Vaskulogeneza i angiogeneza nisu ekskluzivni procesi u emrionalnom razvoju, već predstavljaju i komplementarne mehanizme za neovaskularizaciju i posle porođaja, a specifični angiogenetski faktori, sistemom signalizacije upravljaju svakim korakom u formiranju krvnih sudova u oba ova procesa. Osnovni mehanizmi koji regulišu funkciju endotelnih ćelija, ćelija periendotelijuma, su matrični molekuli i krvni sastojci koji komuniciraju jedni sa drugima.

U ontogenezi kičmenjaka, koja obuhvata procese probražaja oplođenog jajeta ili nekog drugog začetka, koji potiče od roditeljskog organizma, u novu odraslu jedinku, krvni sudovi nastaju kroz diferencijaciju mezodermalnih hemangioblasta u endotelne ćelije (ECs), koje se okupljaju u tzv krvna ostrvca ekstraembrionalne žumančane kese i u primitivnoj aorti odgovarajućeg embriona.^[10] Endotelne ćelije prvo formiraju primitivnu vaskularnu mrežu u procesu definisanom kao vaskulogeneza. U daljem toku primitivna vaskularna mreža ne samo da nastavlja da naknadno raste već se i preformira (remodeluje). Preformiranje krvnih sudova u novoformiranoj vaskularnoj mreži poznat je kao angiogeneza.^[11] U stvari, može se reći da je većina organa u ontogenezi, prvo vaskularizovana inicijalnom vaskulogenezom, na koju se nadovezuje angiogeneza ili proces „klijanja“ novih krvnih sudova.

Vaskulogeneza u embrionalnom razvoju

Embrionalni razvoj i procesi danjeg rasta i razvoja pojedinih organa u odraslih jedinki uslovljeni su formiranjem funkcionalnog vaskularnog sistema ili mreže krvnih sudova, koji je neophodan ne samo za pravilan razvoj embriona kičmenjaka, već i za rast, regeneraciju i opstanak odrasle jedinke.^[12] U tom procesu migracija prekursora endotelnih ćelija jedan je od ključni mehanizmi u procesu embrionalnog vaskularnog razvoja. Migracije prekusrsora endotelnih ćelija regulisana je raznim mehanizmima i signalima koji iniciraju, ili zaustavljaju migraciju endotelnih prekursora tokom formiranja primitiven vaskularne mreže.^[13]

Do skora smatralo se da je vaskulogeneza odgovorna za formiranje primitivne vaskularne mreže, i da je taj proces ograničen samo na početak embriogeneze, i da se zato ne odvija kod odraslih jedinki, a da je angiogeneza proces rasta novih kapilara iz već postojećih krvnih sudova u embrionalnom razvoju i postnatalnom životu.^[14] Međutim, nedavna otkrića pokazuju da su oba procesa uočena kako tokom embrionalnog razvoja tako i procesima neovaskularizacije kod odraslih jedinki.^[15][16][17] Time je dokazano da su endotelne ćelije odgovorne za formiranje primitivnih vaskularnih struktura kako iz angioblasta embriona tako i iz endotelnih matičnih ćelija, mezoangioblasta i multipotentnih odraslih matičnih ćelija koštane srži u odraslih.^[18]

Osnovni koraci u razvoju embriona tokom vaskulogeneze je stvaranje angioblasta iz mezoderma, preobražaj angioblasta u vaskularne strukture, formiranje vaskularnog lumena, i organizovanje kontinuiranog vaskularne mreže (mreže krvnih sudova). Vaskulogeneza kao proces formiranja primitivnih krvnih sudova javlja se na dve različite likacije tokom embrionalnog razvoja u: ekstraembrionalnom tkivu i intraembrionalnom tkivu.

Za razliku od ranijih istraživanja, na osnovu kojih se pretpostavljalo da prvi krvni sudovi nastaju od žumanačanih ćelija (ektraembrionalnog tkiva), histološke analize u novijim istraživanjima pokazale su da se izolovana žarišta endotelnih ćelija mogu videti i u drugim delovima embriona. Ovo otkrića zapravo sugeriše da krvni sudovi ne nastaju direktno iz intraembrionalnih izvora nego posredno preko kolonizacije ćelija.^[19] Prva krvna ostrvca od kojih nastaju krvni sudovi u procesu vaskulogeneze nastaju u mezodermu iz okoline zida žumančane kese, a zatim u trećoj nedelji i od bočne ploče mezoderma. Krvna ostrvca se razvijaju kao rezultat dejstva faktor rasta FGF-2 ćelija koje formiraju mezodermalni hemangioblast. Hemangioblast iz centralnog dela krvnog ostrvca formira krvne ćelije, dok se na periferninim delovima nalaza angioblasti.

Vaskularne prekursorske ćelije iz kojih se obrazuje osnovni vaskularni pleksus u početku su razbacane širom mezoderma, da bi se potom okupile na mestima gde su nastale, ili nakon migracije, na mestima krvnih sudova u razvoju. Stoga, je sposobnost endotelnih ćelija, ili njihovih prekursora da zajednički migriraju kritična faza za pravilno formiranje primarnih krvnih sudova u embrinu.^[20]

Kada se u vaskulogenezi stvore začeci (klice) prvih krvnih sudova, nastaje dalji razvoj vaskularne mreže i kontinuirano snabdevanje krvlju, putem novog procesa, kontinuirane angiogeneze.

Tokom embrionalnog razvoja, položaj ćelija i migracija ćelija su od izuzetno velikog značaja i pod stalnom su kontrolom određenih receptora za signalizaciju.^[21] Kako ne postoji oštra granica između vaskulogeneze i angiogeneze u odnosu na migraciju endotelnih ćelija, znanje stečeno u izučavanju procesa angiogeneze može pomoći da se objasni još nedovoljno izučen vaskulogeni proces kod kičmenjaka.

Postembrionalna vaskulogeneza

Nedavna istraživanja su pokazala da se vaskulogeneza takođe može pojaviti i u odraslom organizmu. Potreba tkiva za kiseonikom je najverovatnije jedan od faktora koji povećava ili smanjuje prožimanje krvnim sudovima u mnogim tkivima (ili u većini njih). Gajton u svojoj Medicinskoj fiziologiji, to ovako objašnjava;

Razlog je za ovu pretpostavku je opažanje da je u životinjama koje žive na velikim visinama, gde je pritisak kiseonika nizak prožetost krvnim sudovima povećana.

Receptori i ligade VEGF imaju značajnu ulogu u vaskulogenezi

Struktura VEGF-F iz zmijskog venuma

Ovaj dramatični učinak je ustanovljen i kod nedonoščadi koja su lečena pod kiseoničkim šatorom. Kada se nakon lečenja dete izvadi iz kiseoničke atmosfere (koja vlada u kiseoničkom šatoru-inkubatoru) nastaje ekspanzivno umnožavanje krvnih sudova kao reakcija na naglo smanjenje koncentracije kiseonika u novom okruženju, zemljinoj atmosferi) u kojoj krvni sudovi toliko rastu da urastaju u staklasto telo oka izazivajući slepilo (ovaj poremećaj se naziva retrolentalna fibroplazija).

Semenza G. L. je u in vitro i in vivo modelima ishemije pokazao da je jedan od prvih gena, koregulatora hipoksije, gen kodiran kao HIF-1 (indukovan faktor).^[22] HIF-1 protein se sastoji od dve različite peptida. Ekspresija gena za HIF-1α (indukovan faktor 1-alpha) je izuzetno osetljiva na pojavu hipoksičnih uslova, što ga čini jednim od najstarijih efektora odgovora na ishemiju.^[23]

HIF-1β (ugljovodonični nuklearni translokator receptor), druga je komponenta HIF-1 proteina, koja ima visok afinitet za belenčevine koji se vezuje za HIF-1α u citosolu i prenosi HIF-1α u jedra, gde HIF-1α može da ostvaruje svoja sveukupni delujući učinak.^[24] Izražavanje HIF-1β pokazala su da on nije konstitutivan, tj nije osetljiv na hipoksiju, u nekoliko tipova iz kulture tkiva ili solidnih organa.^[25]

Nakon što se aktivira niskim nivoom parcijalnog pritiska kiseonika ćelijski, HIF-1 se vezuje za određeni nivo hipoksije - brzim elementima u regulatornim regionima na nekoliko na hipoksiju osetljivih gena, što dovodi do njihove transkripcije i aktivacije. Postoji hipoteza da je jedana od najvažnijih mehanizama HIF-1 da reguliše gen koji kodira faktor vaskulogeneze VEGF, tako da je na taj način, na kraju procesa, on odgovoran za pokretanje kaskadnih promena u vaskulogenezi.^[26]

Članovi humane grupe hipoksijom indukovanih faktor (HIF) ^[27][28]

Grupa	Gen	Protein
HIF-1α	HIF1A	hipoksijom indukovanih faktor, alpha podoblik
HIF-1β	ARNT	aril ugljovodonični nuklearni translokator receptor
HIF-2α	EPAS1	endotelijalni PAS protein 1
HIF-2β	ARNT2	aril ugljovodonični nuklearni translokator receptor 2
HIF-3α	HIF3A	hipoksijom indukovanih faktor 3, alpha podoblik
HIF-3β	ARNT3	aril ugljovodonični nuklearni translokator receptor 3

Za proces vaskulogeneze posebnu ulogi ima signalni protein poznat pod nazivom vaskularni endotelni Faktor Rasta (VEGF), koji je proizvod ćelija koje stimulišu angiogenezu i vaskulogenezu.^[29][30][31] VEGF je potfamilija faktora rasta, tj specifična Familije faktora rasta izvedenih iz trombocita. Oni su važni signalni proteini koji učestvuju u vaskulogenezi (formiranju embrionskog krvnog sistema) i angiogenezi (rastu krvnih sudova iz postojeće mreže). NJega proizvode ćelije koje stimulišu vaskulogenezu i angiogenezu. On je deo sistema koji u stanjima hipoksije ili hipoksemije kada je cirkulacija krvi neadekvatna, obnavlja snabdevanje kiseonikom tkiva.

Postembrionalna vaskulogeneza u patološkim stanjima

Shematizovan prikaz angiogeneze i vaskulogeneze

Da bi preživeli periode stresa i ishemije, ljudsko srce je razvilo mehanizme kojima se prilagođava promenama u svom okruženju. Jedan od tih mehanizama je sposobnost organizma da promoviše rast novih krvnih sudova u ishemijskoj oblasti, čime se ograničava regionalno oštećenja miokarda i na kraju obezbeđuje očuvanje njegovih funkcija.^[32] Pad parcijalnog pritiska kiseonika izazvan indukovanom ishemijom je moćan stimulator neovaskularizacije u nekoliko organskih sistema.

Otkrivene su, i identifikovane kružne endotelne ćelije (izvedene iz matičnih ćelija), koje mogu da pokrenu neovaskularizaciju, u toku razvoja tumora ili proces revaskularizacije nakon traume, (npr. posle ishemije srca).^[33]

Do sada su stečena samo osnovna znanja o ovim procesima, koja treba proširiti novim kako bi u potpunosti razumeli fiziološke i patološke karakteristike klijanja krvnih sudova ili vaskulogeneze. Nova saznanja o osnovnim principima koji pokreću angiogenezu i vaskulogeneze najverovatnije će dovesti do primene novih specifičnih terapija u lečenju mnogih poremećaja u oftalmologiji i drugim oblastima, kao što su arterioskleroza, rast tumora, ishemije miokarda i lečenje oštećenih tkiva.^[34]

Serumska koncentracija VEGF-a je visoka kod bronhijalne astme a niska kod šećerne bolesti. VEGF-ova normalna funkcija je kreiranje novih krvnih sudova tokom embrionskog razvoja, stvaranje novih krvnih sudova nakon povrede, mišićnog vežbanja i obrazovanje kolateralne cirkulacije (novih krvnih sudova) u cilu premoštavanja (zaobilaženje) suženih ili začepnjenih krvnih sudova.

Kad je nivo VEGF prekomerno izražen, ona može da doprinese pojavi bolesti (dijabetesna retinopatija, arterioskleroza, tumori).^[35] Čvrsti tumori ne mogu da rastu izvan ograničene veličine bez adekvatne prokrvljenosti. Tumori u kojima dominira VEGF imaju sposobnost intenzivnog rasta i formiranja metastaza.^[36] Prekomerna aktivnost VEGF može da izazove vaskularno oboljenje mrežnjače oka ali i drugih delova tela.

Lekovi, kao što je bevacizumab, mogu da inhibiraju VEGF i da kontrolišu ili usporavaju razvoj vaskulogeneze u tim bolestima. VEGF je potfamilija faktora rasta , specifično Familije faktora rasta izvedenih iz trombocita . Oni su važni signalni proteini Koji Učestvuju u vaskulogenezi ( de novo formiranju embrionskog krvnog sistema ) i angiogenezi (Rastua krvnih sudova iz postojeće mreže).

Povezano

• Neovaskularizacija
• Angiogeneza
• Embriologija

Izvori

1. (en)
   • Penn, John S. (2008). Retinal and Choroidal Angiogenesis. Springer. str. 119–. ISBN 9781402067792. Pristupljeno 7. 1. 2011. 
2. Cvetković Z, Vojinović M. Angiogeneza. Materia medica. 2006; 22(3):22-28.
3. Ware JA, Simons M. Angiogenesis in ischemic heart disease. Nat Med. 1997;3:158 –164.
4. Ferrara N, Alitalo K. Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors. Nat Med. 1999;5:1359 –1364.
5. Beck L Jr, D’Amor e PA. Vascul ardeve lopment: cellular and molecular regulation. FASEB J. 1997;11:365–373.
6. Asahara T, Masuda H, Takahashi T, et al. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization. Circ Res. 1999; 85:221–228.
7. Asahara T, Takahashi T, Masuda H, et al. VEGF contributes to postnatal neovascularization by mobilizing bone marrow-derived endothelial progenitor cells. EMBO J. 1999;18.
8. Buschmann I, Schaper W. The pathophysiology of the collateral circulation (arteriogenesis). J Pathol. 2000;190:338 –342.
9. Simons M, Bonow RO, Chronos NA, et al. (2000-09-12). „Clinical trials in coronary angiogenesis: issues, problems, consensus: An expert panel summary”. Circulation 102 (11): E73–86. PMID 10982554. Arhivirano iz originala na datum 2012-07-10. Pristupljeno 2009-06-18. 
10. Ferguson JE 3rd, Kelley RW, Patterson C, Review Mechanisms of endothelial differentiation in embryonic vasculogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 Nov; 25(11):2246-54.
11. Risau W, Review Mechanisms of angiogenesis. Nature. 1997 Apr 17; 386(6626):671-4.
12. Jin SW, Beis D, Mitchell T, Chen JN, Stainier DY. Cellular and molecular analyses of vascular tube and lumen formation in zebrafish. Development. 2005; 132: 5199–5209. Abstract/FREE Full Text Abstract/FREE Full Text]
13. Coffin JD, Poole TJ. Endothelial cell origin and migration in embryonic heart and cranial blood vessel development. Anat Rec. 1991; 231: 383–395.CrossRefMedline,Abstract
14. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature. 1997; 386: 671–674.
15. Risau W, Lemmon V. Changes in the vascular extracellular matrix during embryonic vasculogenesis and angiogenesis. Dev Biol. 1988; 125: 441–450. [ CrossRef], [ Medline]
16. Vailhe B, Vittet D, Feige JJ. In vitro models of vasculogenesis and angiogenesis. Lab Invest. 2001; 81: 439–452. Medline
17. Ribatti D, Vacca A, Nico B, Roncali L, Dammacco F. Postnatal vasculogenesis. Mech Dev. 2001; 100: 157–163. CrossRef, Medline
18. Ribatti D. The discovery of endothelial progenitor cells. An historical review. Leuk Res. 2006; 31: 439–444.CrossRef, Medline
19. Ferguson JE, Kelley RW, Patterson C. Mechanisms of endothelial differentiation in embryonic vasculogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 2246–2254. Abstract/FREE Full Text
20. Cleaver O, Krieg PA. VEGF mediates angioblast migration during development of the dorsal aorta in Xenopus. Development. 1998; 125: 3905–3914.
21. Yusuf F, Rehimi R, Dai F, Brand-Saberi B. Expression of chemokine receptor CXCR4 during chick embryo development. Anat Embryol. 2005; 210: 35–41.
22. Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1: master regulator of O2 homeostasis. Curr Opin Genet Dev 1998;8:588-594
23. Jiang BH, Zheng JZ, Leung SW, Roe R, Semenza GL. Transactivation and inhibitory domains of hypoxia-inducible factor 1α: modulation of transcriptional activity by oxygen tension. J Biol Chem 1997;272:19253-19260
24. Wood SM, Gleadle JM, Pugh CW, Hankinson O, Ratcliffe PJ. The role of the aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) in hypoxic induction of gene expression: studies in ARNT-deficient cells. J Biol Chem 1996;271:15117-15123
25. Rowlands JC, Gustafsson JA. Aryl hydrocarbon receptor-mediated signal transduction. Crit Rev Toxicol 1997;27:109-134
26. (en) Sang H. Lee, Paul L. Wolf, Ryan Escudero, Reena Deutsch, Stuart W. Jamieson, Patricia A. Thistlethwaite, Early Expression of Angiogenesis Factors in Acute Myocardial Ischemia and Infarction, N Engl J Med 2000; 342:626-633March 2, 2000DOI: 10.1056/NEJM200003023420904 [1] Pristupljeno 16. 9. 2013.
27. Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (June 1995). „Hypoxia-inducible factor 1 is a basic helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (12): 5510–4. DOI:10.1073/pnas.92.12.5510. PMC 41725. PMID 7539918. 
28. Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL (July 1996). „Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1”. J. Biol. Chem. 271 (30): 17771–8. DOI:10.1074/jbc.271.30.17771. PMID 8663540. 
29. Daekyu Sun, Kexiao Guo, Jadrian J. Rusche and Laurence H. Hurley. „Facilitation of a structural transition in the polypurine/polypyrimidine tract within the proximal promoter region of the human VEGF gene by the presence of potassium and G-quadruplex-interactive agents”. Nucleic Acids Research 33 (18): 6070-6080. DOI:10.1093/nar/gki917. 
30. Himesh Fernando, Anthony P. Reszka, Julian Huppert, Sylvain Ladame, Sarah Rankin, Ashok R. Venkitaraman, Stephen Neidle, and Shankar Balasubramanian (2006). „A Conserved Quadruplex Motif Located in a Transcription Activation Site of the Human c-kit Oncogene”. Biochemistry 45 (25): 7854–7860. DOI:10.1021/bi0601510. 
31. Daekyu Sun, Wei-Jun Liu, Kexiao Guo, Jadrian J. Rusche, Scot Ebbinghaus, Vijay Gokhale and Laurence H. Hurley. „The proximal promoter region of the human vascular endothelial growth factor gene has a G-quadruplex structure that can be targeted by G-quadruplex–interactive agents”. Mol Cancer Ther April 2008 (7): 880-. DOI:10.1158/1535-7163.MCT-07-2119. 
32. Sabia PJ, Powers ER, Ragosta M, Sarembock IJ, Burwell LR, Kaul S. An association between collateral blood flow and myocardial viability in patients with recent myocardial infarction. N Engl J Med 1992;327:1825-1831
33. Herbst RS, Onn A, Sandler A (2005). „Angiogenesis and lung cancer: prognostic and therapeutic implications”. J. Clin. Oncol. 23 (14): 3243–56. DOI:10.1200/JCO.2005.18.853. PMID 15886312.  *Pufe T, Kurz B, Petersen W i dr.. (2006). „The influence of biomechanical parameters on the expression of VEGF and endostatin in the bone and joint system”. Ann. Anat. 187 (5–6): 461–72. DOI:10.1016/j.aanat.2005.06.008. PMID 16320826. 
34. A.M. Joussen, B. Kirchhof und C. Gottstein: Molekulare Mechanismen der Vaskulogenese und Angiogenese. In: Der Ophthalmologe. Band 100, Nr. 4, 284–291, 2003
35. Matsumoto T, Mugishima H (2006). „Signal transduction via vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors and their roles in atherogenesis”. J. Atheroscler. Thromb. 13 (3): 130–5. DOI:10.5551/jat.13.130. PMID 16835467. 
36. Ria R, Roccaro AM, Merchionne F i dr.. (2003). „Vascular endothelial growth factor and its receptors in multiple myeloma”. Leukemia 17 (10): 1961–6. DOI:10.1038/sj.leu.2403076. PMID 14513045. 

Literatura

• Penn, John S. (2008). Retinal and Choroidal Angiogenesis. Springer. str. 119–. ISBN 9781402067792. Pristupljeno 7. 1. 2011. 
• Bengoetxea H, Argandoña EG, Lafuente JV (2008). „Effects of Visual Experience on Vascular Endothelial Growth Factor Expression during the Postnatal Development of the Rat Visual Cortex”. Cerebral Cortex. 18 (7): 1630–39. DOI:10.1093/cercor/bhm190. PMC 2430152. PMID 17986606. 
• Ferrara N, Gerber HP (2002). „The role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis”. Acta Haematol. 106 (4): 148–56. DOI:10.1159/000046610. PMID 11815711. 
• Orpana A, Salven P (2003). „Angiogenic and lymphangiogenic molecules in hematological malignancies”. Leuk. Lymphoma 43 (2): 219–24. DOI:10.1080/10428190290005964. PMID 11999550. 
• Afuwape AO, Kiriakidis S, Paleolog EM (2003). „The role of the angiogenic molecule VEGF in the pathogenesis of rheumatoid arthritis”. Histol. Histopathol. 17 (3): 961–72. PMID 12168808. 
• de Bont ES, Neefjes VM, Rosati S i dr.. (2003). „New vessel formation and aberrant VEGF/VEGFR signaling in acute leukemia: does it matter?”. Leuk. Lymphoma 43 (10): 1901–9. DOI:10.1080/1042819021000015844. PMID 12481883. 
• Ria R, Roccaro AM, Merchionne F i dr.. (2003). „Vascular endothelial growth factor and its receptors in multiple myeloma”. Leukemia 17 (10): 1961–6. DOI:10.1038/sj.leu.2403076. PMID 14513045. 
• Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA i dr.. (2004). „Vascular endothelial growth factor and diabetic retinopathy: pathophysiological mechanisms and treatment perspectives”. Diabetes Metab. Res. Rev. 19 (6): 442–55. DOI:10.1002/dmrr.415. PMID 14648803. 
• Patan S (2004). „Vasculogenesis and angiogenesis”. Cancer Treat. Res.. Cancer Treatment and Research 117: 3–32. DOI:10.1007/978-1-4419-8871-3_1. ISBN 978-1-4020-7704-3. PMID 15015550. 
• Machein MR, Plate KH (2004). „Role of VEGF in developmental angiogenesis and in tumor angiogenesis in the brain”. Cancer Treat. Res.. Cancer Treatment and Research 117: 191–218. DOI:10.1007/978-1-4419-8871-3_13. ISBN 978-1-4020-7704-3. PMID 15015562. 
• Eremina V, Quaggin SE (2004). „The role of VEGF-A in glomerular development and function”. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 13 (1): 9–15. DOI:10.1097/00041552-200401000-00002. PMID 15090854. 
• Storkebaum E, Lambrechts D, Carmeliet P (2004). „VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection”. BioEssays 26 (9): 943–54. DOI:10.1002/bies.20092. PMID 15351965. 
• Ribatti D (2005). „The crucial role of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor in angiogenesis: a historical review”. Br. J. Haematol. 128 (3): 303–9. DOI:10.1111/j.1365-2141.2004.05291.x. PMID 15667531. 
• Loureiro RM, D'Amore PA (2005). „Transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor in cancer”. Cytokine Growth Factor Rev. 16 (1): 77–89. DOI:10.1016/j.cytogfr.2005.01.005. PMID 15733833. 
• Herbst RS, Onn A, Sandler A (2005). „Angiogenesis and lung cancer: prognostic and therapeutic implications”. J. Clin. Oncol. 23 (14): 3243–56. DOI:10.1200/JCO.2005.18.853. PMID 15886312. 
• Pufe T, Kurz B, Petersen W i dr.. (2006). „The influence of biomechanical parameters on the expression of VEGF and endostatin in the bone and joint system”. Ann. Anat. 187 (5–6): 461–72. DOI:10.1016/j.aanat.2005.06.008. PMID 16320826. 
• Tong JP, Yao YF (2006). „Contribution of VEGF and PEDF to choroidal angiogenesis: a need for balanced expressions”. Clin. Biochem. 39 (3): 267–76. DOI:10.1016/j.clinbiochem.2005.11.013. PMID 16409998. 
• Lambrechts D, Carmeliet P (2007). „VEGF at the neurovascular interface: therapeutic implications for motor neuron disease”. Biochim. Biophys. Acta 1762 (11–12): 1109–21. DOI:10.1016/j.bbadis.2006.04.005. PMID 16784838. 
• Matsumoto T, Mugishima H (2006). „Signal transduction via vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors and their roles in atherogenesis”. J. Atheroscler. Thromb. 13 (3): 130–5. DOI:10.5551/jat.13.130. PMID 16835467. 
• Bogaert E, Van Damme P, Van Den Bosch L, Robberecht W (2006). „Vascular endothelial growth factor in amyotrophic lateral sclerosis and other neurodegenerative diseases”. Muscle Nerve 34 (4): 391–405. DOI:10.1002/mus.20609. PMID 16856151. 
• Mercurio AM, Lipscomb EA, Bachelder RE (2006). „Non-angiogenic functions of VEGF in breast cancer”. Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 10 (4): 283–90. DOI:10.1007/s10911-006-9001-9. PMID 16924371. 
• Makinde T, Murphy RF, Agrawal DK (2007). „Immunomodulatory role of vascular endothelial growth factor and angiopoietin-1 in airway remodeling”. Curr. Mol. Med. 6 (8): 831–41. DOI:10.2174/156652406779010795. PMID 17168735. 
• Rini BI, Rathmell WK (2007). „Biological aspects and binding strategies of vascular endothelial growth factor in renal cell carcinoma”. Clin. Cancer Res. 13 (2 Pt 2): 741s–746s. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-06-2110. PMID 17255303. 
• Rodgers LS, Lalani S, Hardy KM, Xiang X, Broka D, Antin PB, Camenisch TD. (2006). „Depolymerized hyaluronan induces vascular endothelial growth factor, a negative regulator of developmental epithelial-to-mesenchymal transformation”. Circ Res. 99 (6): 583–9. DOI:10.1161/01.RES.0000242561.95978.43. PMID 16931798. 
• Patan S. Vasculogenesis and angiogenesis as mechanisms of vascular network formation, growth and remodeling Journal of Neuro-Oncology Volume 50, Numbers 1-2 October, 2000 DOI:10.1023/A:1006493130855
• Gerald A. Grant and Damir Janigro Vasculogenesis and Angiogenesis The Cell Cycle in the Central Nervous System (2006) DOI:10.1007/978-1-59745-021-8_4