Obrnuti transport holesterola

Obrnuti transport holesterola (RCT) (енгл. reverse cholesterol transport) je prirodni proces u organizmu koji se opisuje kao uklanjanje akumuliranog HDL holesterol iz aterosklerotskih plakova lokalizovanih u zidu arterija. Holesterol uklonjen iz plaka prenosi se na česticama HDL u jetru gde se preko žuči izlučuje iz tela. Novostvorene HDL čestice su ravne i prazne i imaju važnu funkciju posredovanja u obrnutom transportu holesterola. Glavni sastojci uključeni u proces RCT su lipoprotein visoke gustoće (HDL) i apolipoproteina A1 (apoA-1), enzimii kao što su; lecitin holesterol aciltransferase (LCAT), fosfolipidi prenosioci proteina (PLTP), jetrena lipaza (HL) i holesterol estar transfer proteina (CETP).[1][2]

Obrnuti transport holesterola zajedno sa izlučivanjem holesterola igra važnu ulogu u borbi protiv aterogeneze. Modifikacija ovih procesa može osigurati nove terapijski pristupe u lečenju kardiovaskularnih bolesti, u čemu se oglada značaj izučavanja ovih procesa. Zato su opravdana naredna istraživanja o, novim nedovoljno istraženim, faktorima RCT i metabolizma holesterola.

Polazne osnove

[уреди | уреди извор]

Tokom poslednjih nekoliko decenija, naša saznanja o temeljnim mehanizama procesa ateroskleroze, značajno su napredovala. Važna uloga zapaljenja u svim fazama ove bolesti danas su poznata, uključujući i izazivače, posrednike i krajnje efekte. Mnogi nedavno izneti stavovi saželi su sled događanja u aterogenezi.[3][4][5][6][7] Nivo holesterola u plazmi i njegova regulacija važani su faktori u aterosklerozi, a regulacija njegovog nivoa složen proces, koji uključuje sledeće mehanizme:[8][9][10][11]

  • unos holesterola,
  • biosintezu holesterola,
  • transport holesterola (gde spada i RCT),
  • metabolizam holesterola,
  • izlučivanje holesterola.

U regulaciju nivoa holesterola uključen je i obrnuti transport holesterola, kao put kojim se transportuje holesterolol iz ekstrahepatičkih (vanjetrenih) ćelija i tkiva u jetru i creva odakle se vrši njegovo izlučivanje. Smanjenjem nakupljanje holesterola u zidu arterije, može spriječiti razvoj ateroskleroze u čemu RCT ima važnu ulogu. Izlučivanje holesterola, kao deo RCT procesa, jedan je od glavnih mehanizama kojim makrofag unutar krvnog suda luči holesterol izvan ćelija. Ostali važni faktori uključuju; lipoprotein visoke gustine (HDL), subfrakcioni ljudski lipoprotein plazme apolipoproteinom A1 (apoA-1) kao glavni apolipoprotein. Nivo HDL može odrediti rezultate RCT i isticanje holesterola.

U ovom tekstu biće prikazani glavni mehanizmi transporta holesterola, i opisana najnovija saznanja u obrnutom transportu holesterola (RCT) i isticanju holesterola, procesima koji značajno utiču na razvoj ateroskleroze.

Mehanizmi u procesu RCT

[уреди | уреди извор]
Obrnuti transport holesterola RCT:
Obrnuti transport holesterola (RCT) omogućava da holesterol iz makrofaga i drugih ćelija dospe u jetru ili creva, odakle se izlučuje.
Glavni činioci uključeni u RCT su receptori kao što su; lipoproteini velike gustine (HDL) i apolipoprotein A1 (apoA-1), i enzimi kao što su; lecitin holesterol aciltranferaza (LCAT), fosfolipidni prenosilac proteina (PLTP), jetrena lipaza (HL) i holesterolski proteinski estar (CETP), koji svi skupa regulišu transport holesterola.
Na kraju holesterol, koji je dospeo u jetru, preko B1 receptora (SR-B-1), pretvara se u žučne soli i eliminiše kroz gastrointestinalni trakt.
Holesterinski estri (CE) mogu se transportovati do jetre i preko receptora niske gustine (LDL-R).
ndHDL, je omotač diskoidnog lipoproteina visoke gustine.

Lipoproteini velike gustine (HDL) imaju sposobnost da inhibiraju migraciju monocita u odgovoru na oksidovane LDL. Postoji više mehanizama putem kojih se može oksidisani lipoproteini male gustine (OxLDL) ukloniti iz subendotelnog prostora. Neki od tih mehanizama su:

  • fagocitoza uz pomoć skavanger receptora na makrofagima,
  • pojačani obrnuti transport holesterola posredstvom lipoproteina velike gustine (HDL-a).

Osim toga, dokazano je da i HDL i njegov glavni apolipoproteinski konstituens, apolipoprotein A-1 (apoA-1 Milano) sprečavaju oksidaciju LDL čestica. Osim pojačanog obrnutog transporta holesterola, HDL i apoA-1 pokazuju svoje korisne efekte tako što odstranjuju reaktivne forme kiseonika iz LDL, sprečavajući tako oksidaciju LDL i posledičnu aktivaciju inflamatornih medijatora. Osim apoA-1, HDL sadrži nekoliko enzima koji mogu sprečiti formiranje oksidisanih fosfolipida u OxLDL koji izaziva zapaljenjski odgovor. Ovi enzimi su paraoksanaza, acetilhidrolaza faktora aktivacije trombocita (PAF-AH) i lecitin holestrol aciltransferaza (LCAT).[12]

Tako je za određivanje rizika od ateroskleroze važan ne samo nivo HDL nego i njegova funkcija.[13] Na primer, u toku akutnog faznog odgovora HDL može biti konvertovan iz svog antiinflamatornog u proinflamatorno stanje. Van Lenten je izučavao ljudski HDL pre i posle elektivne hirurgije. Pre hirurgije HDL je bio sposoban da inhibira oksidaciju LDL i hemotaktičku aktivnost monocita koju LDL indukuju. Tri dana posle hirurgije, u piku akutnog faznog odgovora, HDL je stimulisao oksidaciju LDL i hemotaksičku aktivnost monocita. HDL se vratio u svoje antiinflamatorno stanje nakon jedne nedelje. Tako u akutnoj fazi HDL može biti proinflamatoran, a aktivnost njegovih antiinflamatornih komponenti, apoA-1 i paraoksonaze povezane sa HDL, smanjena je u toku odgovora u akutnoj fazi.

Zato je cilj savremenog lečenja aterioskleroze zasnovan na stimulaciji obrnutog povratnog transporta holesterola, novosintetisanim HDL za uklanjanje holesterola iz plaka u arterijama. Naknadna regresija ateroskleroze terapijskom produkcijom ApoA-1 Milano jedina je tehnologija koja je danas najuspešnija u uklanjanju i regresiji aterosklerotičnog plaka u rizičitih bolesnika sa kardiovaskularnim bolestima.

Izvori

[уреди | уреди извор]
  1. ^ (језик: енглески) APOA-I, HDL and reverse cholesterol transport. Pristupljeno 19. 9. 2013.
  2. ^ Tall, AR (фебруар 1998). „"An overview of reverse cholesterol transport."”. European Heart Journal. 19.  Suppl A: A31–5.
  3. ^ Ross, R. (1999). „Atherosclerosis--an inflammatory disease”. New England Journal of Medicine. 340 (2): 115—26. PMID 9887164. doi:10.1056/NEJM199901143400207. .
  4. ^ Libby, P. (2002). „Inflammation in atherosclerosis”. Nature. 420 (6917): 868—74. Bibcode:2002Natur.420..868L. PMID 12490960. S2CID 407449. doi:10.1038/nature01323. .
  5. ^ Hansson, G. K. (2005). „Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease”. New England Journal of Medicine. 352 (16): 1685—95. PMID 15843671. S2CID 19539065. doi:10.1056/NEJMra043430. .
  6. ^ Lusis, A. J.; Fogelman, A. M.; Fonarow, G. C. (2004). „Genetic basis of atherosclerosis: Part I: New genes and pathways”. Circulation. 110 (13): 1868—73. PMID 15451808. S2CID 9826036. doi:10.1161/01.CIR.0000143041.58692.CC. .
  7. ^ Lusis, Aldons J.; Fogelman, Alan M.; Fonarow, Gregg C. (2004). „Genetic Basis of Atherosclerosis: Part II”. Circulation. 110 (14): 2066—71. PMID 15466657. S2CID 1763002. doi:10.1161/01.CIR.0000143098.98869.F8. 
  8. ^ Ory, D. S. (2004). „Nuclear receptor signaling in the control of cholesterol homeostasis: Have the orphans found a home?”. Circ Res. 95 (7): 660—70. PMID 15459087. doi:10.1161/01.RES.0000143422.83209.be. .
  9. ^ Payne, Anita H.; Hales, Dale B. (2004-12-01). „Overview of Steroidogenic Enzymes in the Pathway from Cholesterol to Active Steroid Hormones”. Endocrine Reviews. 25 (6): 947—970. ISSN 0163-769X. doi:10.1210/er.2003-0030. 
  10. ^ Payne, Anita H.; Hales, Dale B. (2004-12-01). „Overview of Steroidogenic Enzymes in the Pathway from Cholesterol to Active Steroid Hormones”. Endocrine Reviews. 25 (6): 947—970. ISSN 0163-769X. doi:10.1210/er.2003-0030. 
  11. ^ Martin, S.; Parton, R. G. (2005). „Caveolin, cholesterol, and lipid bodies”. Sem Cell Dev Biol. 16 (2): 163—74. PMID 15797827. doi:10.1016/j.semcdb.2005.01.007. .
  12. ^ Yamashita S, Sakai N, Hirano K, Ishigami M, Maruyama T, Nakajima N, Matsuzawa Y. Roles of plasma lipid transfer proteins in reverse cholesterol transport. Front Biosci. 2001 Mar 1; 6:D366-87.
  13. ^ Navab, M.; Reddy, S. T.; Van Lenten, B. J.; Fogelman, A. M. (2011). „HDL and cardiovascular disease: Atherogenic and atheroprotective mechanisms”. Nat Rev Cardiol. 8 (4): 222—32. PMID 21304474. S2CID 23014714. doi:10.1038/nrcardio.2010.222. .

Spoljašnje veze

[уреди | уреди извор]