Ензимска супституциона терапија

Ензимска супституциона терапија (ЕСТ) је врста лечења најчешче последица урођених болести метаболизма, заснована на примени ензима који болеснику недостаје услед генетичке грешке. Њена примена довела јер до револуције у лечењу Гошеове болести (типова 1 и 3), те до значајних повољних ефеката код других обољења (нпр. поједини типови мукополисахаридоза), Помпеове болести итд.^[1][2]

Историја

Концепт ензимске супституционе терапије лизозомских болести нагомилавања гликозаминогликана изнео је de Duve C. 1964. године. у следећем кратком објашњењу:

...У нашим патогеним спекулацијама и у нашим терапеутским покушајима, можда је добро имати на уму да свака супстанца која је узета интрацелуларно у ендоцитном процесу, вероватно ће завршити у оквиру лизозома. Ово очигледно отвара многе могућности за интеракцију, укључујући и супституциону терапију.^[3]

Веза између ендоцитозе и лизозома је већ добро била утврђена,^[4] још пре ове изјаве de Duvеа C., али је концепт лизозомских болести депоновања у то време био нов, и захтевао је експерименталну подршка за примену метода супституције ензимима.^[5]

Међутим, биле су потребне деценије како би се сазнало много више о ћелијској биологији пре него што су се лизозомски ензими могли развити у фармацеутске производе.

Све је почело се са моделима система, који су се састојали од култивисаних фибробласта коже пацијената са мукополисахаридозама (МПС), који су показали да њихова дефектна катаколиза гликозаминогликана може бити коригована факторима изведеним из ћелија различитог генотипа.

Корективни фактори су идентификовани као лизосомални ензими са посебном особином, или знаком препознавања, што је омогућиоло њихово ефикасно узорковања. Пошто је сигнал препознавања био одсутан из бројних лизозомских ензима који су изложени фибробластима од пацијената са I-ћелијском болешћу (моногени поремећај), постулирана је пост-транслациона модификација лизозомских ензима.

Касније је доказано да је угљени хидрат, идентификован као маноза-6-фосфат (M6P), тај који је препознат од присутних M6P рецептора. Други модел система био је клиренс, ин виво, лизозомских ензима из плазме. Сигнал препознавања за овај систем идентификован је као маноза, уз очигледно очување маноза рецептора ретикулоендотела.

Овај други систем је одмах одобрен да се користи за лечење Гошеове болести типа I, у којој су макрофаге погођене ћелије. Нативни, а касније и рекомбинантна, глукоцереброзидаза је модификована да би се открили остатаци терминалне манозе; тако је настала прва успешна фармацеутска компанија за болести лизозома.

Рекомбинантни лизозомални ензими који садрже M6P сигнал су развијени (или су у напредним стадијумима развоја) у фармацеутске производе за лечење Фабриове болести, МПС тип I, МПС тип II, МПС тип IV и Помпеове болести.^[6][5]

Основни принципи

Принцип ензимске супституционе терапије заснива се на способности ћелија болесника да преузму егзогени ензим из циркулације помоћу рецептора за маноза-6-фосфат на ћелијској мембрани, и спроводу га даље у лизозоме где лек (ензим) обавља функцију.^[7]

Исход и управљање

Повишене вредности ензима у серуму које се јављају код ензимске супституционе терапије обично су само ограничене и благе и генерално не захтевају модификацију дозе или прекид терапије.

Трајна или изражена повишења ензима намећу потребу процене других облика болести јетре.

Нису пријављени случајеви акутног затајења јетре, хроничног хепатитиса или синдрома жучног канала због себелипазе.

Лекови

Генерички назив	Марка	Ензим	Година регистрације	Болест
Алфа1-инхибитор протеина	Prolastin-C Glassia	Alpha1—Antitrypsin	2009. 2010.	Недостатак алфа-1-антитрипсина (А1АТ)
Алглуцераза алфа	Ceredase	β—Glucocerebrosidase	1991.	Гошеова болест.[8]
Имиглуцераза	Cerezyme	β—Glucocerebrosidase	1995.	Гошеова болест
Талиглуцераза алфа	Elelyso	β-Glucocerebrosidase	2012.	Гошеова болест
Велаглуцераза алфа	VPRIV	β-Glucocerebrosidase	2010.	Гошеова болест
Пегадемаза	Adagen	Adenosine Deaminase	2000.	Недостатак аденозин деаминазе (АДА)
Агалзидаза бета	Fabrazyme	Alpha-Galactosidase A	2003.	Фабријева болест.[9]
Алглукозидаза алфа	Lumizyme	Acid alpha-Glucosidase	2010.	Помпеова болест.[10]
Ларонидаза	Aldurazyme	α-L-Iduronidase	2003.	Мукополисахаридота тип MPS I.[11]
Идурсулфаза	Elaprase	Iduronate-2-Sulfatase	2006.	Мукополисахаридоза тип MPS II
Елосулфаза алфа	Vimizim	N-Acetylgalactosamine-6 Sulfatase	2014.	Моркиов синдром A,[12] Мукополисахаридоза тип MPS IVA
Галсулфаза	Naglazyme	N-Acetylgalactosamine-4 Sulfatase	2005.	Maroteaux-Lamy, Мукополисахаридоза тип VI.[13]
Себелипаза алфа	Kanuma	Lysosomal Acid Lipase	2015.	Wolman, недостатак лизозом липазе (ЛАЛ)

Ограничења

Главно ограничење за примену ензимске супституционе терапије односе се на чињеницу да ћелије појединих ткива не преузимају ензим у потребној мери, тако да клинички ефекти нису једнаки у различитим органима болесника. Да би се то уклонило врше се истраживања нових формулација ензима које ће омогућити боље достављање у циљне органе, пре свега у централни нервни систем и кости.

Пролазак терапијског ензима кроз хематоенцефалну баријеру представља посебан изазов с обзиром да већина лизозомских болести таложења доводи до озбиљног оштећења мозга. Према резултатима досадашњих истраживања, пролазак ензима кроз хематоенцефалну баријеру или у коштано-хрскавичаво ткиво може бити побољшан фузијом ензимског молекула са одређеним доменима других протеина које циљна ткива препознају и лакше интернализују.^[14]

Види још

• Ензимска супституциона терапија мукополисахаридоза
• Ензими
• Мукополисахаридоза

Извори

1. Charrow J. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Expert Opin Biol Ther. 2009; 9:121-31
2. Muenzer J. Early initiation of enzyme replacement therapy for the mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2014;111:63-72.
3. de Duve C. From cytases to lysosomes. Fed Proc. 1964;23:1045–9.
4. de Duve C, Wattiaux R. Functions of lysosomes. Annu Rev Physiol. 1966;28:435–92.
5. Baudhuin P, Hers HG, Loeb H. An electron microscopic and biochemical study of type II glycogenosis. Lab Invest. 1964;13:1139–52.
6. de Barsy T, Jacquemin P, Van Hoof F, Hers HG. Enzyme replacement in Pompe disease: an attempt with purified human acid α-glucosidase. Birth Defects Orig Artic Ser. 1973;9:184–90.
7. Ries, M (2017). "Enzyme replacement therapy and beyond-in memoriam Roscoe O. Brady, M.D. (1923–2016)". Journal of Inherited Metabolic Disease. 40 (3): 343–356.
8. Elstein D, Zimran A. Review of the safety and efficacy of imiglucerase treatment of Gaucher disease. Biologics 2009; 3: 407-17.
9. Goláň L, Goker-Alpan O, Holida M, Kantola I, Klopotowski M, Kuusisto J, Linhart A, et al. Evaluation of the efficacy and safety of three dosing regimens of agalsidase alfa enzyme replacement therapy in adults with Fabry disease. Drug Des Devel Ther 2015; 9: 3435-44.
10. Broomfield A, Fletcher J, Davison J, Finnegan N, Fenton M, Chikermane A, Beesley C, et al. Response of 33 UK patients with infantile-onset Pompe disease to enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis 2016; 39: 261-71.
11. Muenzer J, Beck M, Eng CM, Giugliani R, Harmatz P, Martin R, Ramaswami U, et al. Long-term, open-labeled extension study of idursulfase in the treatment of Hunter syndrome. Genet Med 2011; 13: 95-101
12. Burton BK, Berger KI, Lewis GD, Tarnopolsky M, Treadwell M, Mitchell JJ, Muschol N, et al. Safety and physiological effects of two different doses of elosulfase alfa in patients with Morquio A syndrome: A randomized, double-blind, pilot study. Am J Med Genet A 2015; 167A: 2272-81.
13. Giugliani R, Lampe C, Guffon N, Ketteridge D, Leão-Teles E, Wraith JE, Jones SA, et al. Natural history and galsulfase treatment in mucopolysaccharidosis VI (MPS VI, Maroteaux-Lamy syndrome)--10-year follow-up of patients who previously participated in an MPS VI Survey Study. Am J Med Genet A 2014; 164A: 1953-64.
14. Spencer, BJ, Verma, IM. Targeted delivery of proteins across the blood-brain barrier. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104:7594–9.

Литература

• Nicholas C. Price; Lewis Stevens (1999). Fundamentals of Enzymology: The Cell and Molecular Biology of Catalytic Proteins (Third изд.). USA: Oxford University Press. ISBN 019850229X. 
• Eric J. Toone (2006). Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology, Protein Evolution (Volume 75 изд.). Wiley-Interscience. ISBN 0471205036. 
• Branden C; Tooze J. Introduction to Protein Structure. New York, NY: Garland Publishing. ISBN 0-8153-2305-0. 
• Irwin H. Segel. Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems (Book 44 изд.). Wiley Classics Library. ISBN 0471303097. 
• William P. Jencks (1987). Catalysis in Chemistry and Enzymology. Dover Publications. ISBN 0486654605. 

Спољашње везе

• Enzyme Replacement Therapy — National Institutes of Health, U.S. Department of Health & Human Services (језик: енглески)
• Mucopolysaccharidoses Types I-VII (језик: енглески)
• Mucopolysaccharidoses Fact Sheet (језик: енглески)
• GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Mucopolysaccharidosis Type I
• Iduronidase на US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење у вези са темама из области медицине (здравља).