SLC22A3

SLC22A3
Ідентифікатори
Символи SLC22A3, EMT, EMTH, OCT3, solute carrier family 22 member 3
Зовнішні ІД OMIM: 604842 MGI: 1333817 HomoloGene: 22630 GeneCards: SLC22A3
Пов'язані генетичні захворювання
гепатит C, колоректальний рак, рак простати[1]
Шаблон експресії
Більше даних
Ортологи
Види Людина Миша
Entrez
6581
20519
Ensembl
ENSG00000146477
ENSMUSG00000023828
UniProt
O75751
Q9WTW5
RefSeq (мРНК)
NM_021977
NM_011395
RefSeq (білок)
NP_068812
NP_035525
Локус (UCSC) Хр. 6: 160.35 – 160.45 Mb Хр. 17: 12.64 – 12.73 Mb
PubMed search [2] [3]
Вікідані
Див./Ред. для людейДив./Ред. для мишей

Екстранейронний моноамінний транспортер (EMT) (англ. Extraneuronal monoamine transporter), також відомий як транспортер органічних катіонів 3 типу (OCT3) (англ. Organic cation transporter 3), або SLC22A3 (англ. Solute carrier family 22 member 3) – білок, який кодується однойменним геном SLC22A3, розташованим у людей на короткому плечі 6-ї хромосоми.[4]

EMT локалізований у мембрані, опосередковує потенціал-залежний транспорт органічних катіонів і може відігравати значну роль в утилізації нейротоксинів та нейромедіаторів у мозку.[5]

Генетика

[ред. | ред. код]

Ген SLC22A3 розташований на короткому плечі 6-ї хромосоми у позиції 6q25.3[6] і має загальну структуру з 11 кодуючих екзонів та 10 інтронів.[7] Мутації цього гену викликають зміни в функціонуванні EMT, збільшуючи або зменшуючи захоплення нейромедіаторів, зменшують ефективність протидіабетичних препаратів і пов'язані з ризиком цукрового діабету та раку.[8]

Однонуклеотидні поліморфізми

[ред. | ред. код]

SLC22A3 має чотири типові поліморфізми, виявлені в багатьох популяціях: rs2292334, rs3088442, rs555754 та rs376563 (MAF > 10%); гетерозиготний rs2292334 пов'язують з більшою концентрацією в плазмі крові та зниженим кліренсом антидіабетичного препарата метформіна[9], rs3088442 пропонується як генетичний маркер ризику діабету 2 типу (мінорний алель має протекторний ефект)[10], rs555754 має дію на експресію цього ж гену, збільшення якої пов'язують з протипухлинним ефектом[11], а rs376563 впливає на діабетичну нефропатію та гіпертонію.[12]

Генетичні варіації

[ред. | ред. код]

Епігенетичний механізм (гіперметилювання CpG-острівців у промоторній ділянці гену), що призводить до значної недоекспресії гену, причетний до розвитку раку простати.[11] Оскільки метилювання може спостерігатися на ранніх стадіях і може бути виявлене в рідинах організму, то це робить SLC22A3 кандидатом на ген-супресор пухлини та має потенціал у прогнозуванні та діагностиці.

Функції та біологічна роль

[ред. | ред. код]

Всі OCT є посередниками полегшеного транспортування широкого спектру невеликих гідрофільних сполук принаймні з одним позитивно зарядженим амінним фрагментом при фізіологічному рН. Субстрати, для яких безпосередньо продемонстровано транспорт, включають модельний субстрат тетраетиламмоній (TEA), паркінсонічний нейротоксин 1-метил-4-фенілпіридиній (MPP+), клінічно використовувані препарати, такі як протипаркінсонічні (амантадин та мемантин), антидіабетики (бігуанід)) та блокатор H2-гістамінових рецепторів циметидин, біогенні аміни та кілька інших ендогенних сполук (холін та креатинін).[13]

EMT опосередковує незалежний від натрію та хлору низькоафінний стероїд-чутливий транспорт всіх основних моноамінів - серотоніну, дофаміну, норадреналіну, адреналіну та гістаміну. На відміну від SERT, DAT та NET, що знаходяться лише на мембранах нейронів, EMT розташовується також на мембранах глії та епендимальних клітин, що пропонує його участь як в нейронному, так і позанейронному кліренсі моноамінів.[14] Позанейронні механізми захоплення відіграють важливу роль у припиненні дії вивільнених катехоламінів у кровообіг, оскільки фармакологічний блокатор диспроциніум-24 (D24) різко підвищує плазмові рівні адреналіну та норадреналіну у пацюків.[15]

Найбільш використовувані антидепресанти - селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), які діють, блокуючи високоафінні SERT. Пропонованим поясненням обмеженої ефективності СІЗЗС є наявність низькоафінних транспортерів EMT та PMAT, які обмежують здатність СІЗЗС збільшувати позаклітинний серотонін. Дециніум-22 (D22) блокував захоплення цими транспортерами і посилював ефекти СІЗЗС в інгібування кліренсу серотоніну.[16] Подібний ефект спостерігався у мишей з нокаутованим SERT, що призвело до покращення соціальної поведінки.[17] При нокауті EMT, D22 виявився неефективним. Це вказує на те, що антидепресантний ефект D22 залежить від блокування ним EMT.[16] Похідний D24, H2-цианом, продемонстрував ефективність у лікуванні депресії на рівні флуоксетину у мишей з швидшою дією на ангедонію та кращим анксіолітичним ефектом.[18]

Через чутливість до гострого гальмування кортикостероїдами, включаючи кортизол і кортикостерон, транспорт моноамінів, опосередкований EMT, зменшується під час гострого або хронічного стресу, що призводить до збільшення тривалості, концентрації та фізичного поширення сигналів моноамінів. Це явище може лежати в основі деяких задокументованих взаємодій між кортикостероном та моноамінами, включаючи серотонін[19], дофамін[20] та норадреналін[21]. Чутливий до кортизолу (гормону стресу) транспортер моноамінів може мати особливе значення у лімбічних областях мозку, що беруть участь у регуляції тривоги та страху. Миші з нокаутованим геном SLC22A3 демонстрували нижчий рівень тривожності.[22]

Переносить анестетик лідокаїн, протиаритмічний препарат хінідин, антидіабетик метформін, протипухлинний препарат оксаліплатин та противірусний ламівудин.[23]

Структура

[ред. | ред. код]

Структурно EMT схожий на інші білки-траспортери родини MFS. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 556 амінокислот з 12 трансмембранними доменами. Велика позаклітинна петля між 1-м та 2-м доменами включає три сайти N-глікозилювання. Між 6-м та 7-м доменами велика внутрішньоклітинна петля включає сайти фосфорилювання. Кінцеві ділянки з карбоксильною та аміногрупою розташовані внутрішньоклітинно.[24]

Локалізація

[ред. | ред. код]

OCT3 характеризується найбільшим розподіленням по тканинам в порівнянні з іншими OCT. Експресується в печінці, нирках, легенях, плаценті, слинній залозі, простаті, мозку, серці, скелетній мускулатурі, тонкій кишці, сечовому міхурі, молочній залозі, райдужній оболонці, рогівці, шкірі, судинах.[25][26]

Виявлений в нейронах та клітинах астроцитної глії[27], здебільшого в амигдалоїдному комплексі та інших регіонах мозку, де моноаміни є ключовими регуляторами емоційної поведінки під впливом стресу. Локалізація EMT у нейрональних та гліальних плазматичних мембранах у різних місцях, включаючи астроцитарні та пре/постсинаптичні процеси, узгоджується з важливою роллю цього транспортера в регулюванні амплітуди, тривалості та фізичного поширення вивільнених моноамінів. Крім того, EMT локалізований в мітохондріальних та зовнішніх ядерних мембранах, що може свідчити про роль цього транспортера у внутрішньоклітинних метаболізмі та активації рецепторів моноамінів.[28]

Фармакологія

[ред. | ред. код]

Транспортна активність EMT пригнічується рекреаційними та фармацевтичними препаратами, включаючи MDMA, фенциклідин (PCP), MK-801, амфетамін, метамфетамін та кокаїн.[29] Існують інгібітори транспорту органічних катіонів дециніум-22[16], диспроциніум-24[15], H2-цианом[18], феноксібензамін[30], празозин[30], селективний до OCT3 О-метилізопроналін, а також транспорт інгібується фізіологічними концентраціями кортикостерону і кортизолу та статевими гормонами прогестероном та естрадіолом. Значення Ki для децинію-22 та кортикостерону, що інгібують транспорт OCT3, відповідно в 10 та 100 разів нижчі за значення Ki OCT1 та OCT2.[30] Вважається, що цей ефект глюкокортикоїдів може пояснити явище стресового рецидиву у залежних від психоактивних речовин, що одужують, де інгібування транспорту дофаміну викликає реактивацію гіперчутливих дофамінових шляхів, пов'язаних з наркозалежною поведінкою.

Література

[ред. | ред. код]
  • Gruendemann D., Schechinger B., Rappold G.A., Schoemig E. (1998). Molecular identification of the corticosterone-sensitive extraneuronal catecholamine transporter. Nat. Neurosci. 1: 349—351. PMID 10196521 DOI:10.1038/1557
  • Verhaagh S., Schweifer N., Barlow D.P., Zwart R. (1999). Cloning of the mouse and human solute carrier 22a3 (Slc22a3/SLC22A3) identifies a conserved cluster of three organic cation transporters on mouse chromosome 17 and human 6q26-q27. Genomics. 55: 209—218. PMID 9933568 DOI:10.1006/geno.1998.5639

Примітки

[ред. | ред. код]
  1. ↑ Захворювання, генетично пов'язані з SLC22A3 переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.
  2. ↑ Human PubMed Reference:.
  3. ↑ Mouse PubMed Reference:.
  4. ↑ HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:10967 (англ.) . Архів оригіналу за 23 вересня 2017. Процитовано 6 вересня 2017.
  5. ↑ UniProtKB - O75751. Архів оригіналу за 17 жовтня 2019. Процитовано 19.01.2021.
  6. ↑ SLC22A3 solute carrier family 22 member 3 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. www.ncbi.nlm.nih.gov. Процитовано 19 січня 2021.
  7. ↑ Gründemann, Dirk; Schömig, Edgar (2000-06). Gene structures of the human non-neuronal monoamine transporters EMT and OCT2. Human Genetics (англ.). Т. 106, № 6. с. 627—635. doi:10.1007/s004390000309. ISSN 0340-6717. Процитовано 19 січня 2021.
  8. ↑ Zazuli, Zulfan; Duin, Naut J. C. B.; Jansen, Katja; Vijverberg, Susanne J. H.; Maitland-van der Zee, Anke H.; Masereeuw, Rosalinde (2020/1). The Impact of Genetic Polymorphisms in Organic Cation Transporters on Renal Drug Disposition. International Journal of Molecular Sciences (англ.). Т. 21, № 18. с. 6627. doi:10.3390/ijms21186627. PMC 7554776. PMID 32927790. Архів оригіналу за 27 вересня 2020. Процитовано 19 січня 2021.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  9. ↑ Hakooz, Nancy; Jarrar, Yazun Bashir; Zihlif, Malik; Imraish, Amer; Hamed, Saja; Arafat, Tawfiq (26 січня 2017). Effects of the genetic variants of organic cation transporters 1 and 3 on the pharmacokinetics of metformin in Jordanians. Drug Metabolism and Personalized Therapy. Т. 32, № 3. doi:10.1515/dmpt-2017-0019. ISSN 2363-8915. Архів оригіналу за 11 червня 2018. Процитовано 19 січня 2021.
  10. ↑ Mahrooz, Abdolkarim; Alizadeh, Ahad; Hashemi-Soteh, Mohammad Bagher; Ghaffari-Cherati, Maryam; Hosseyni-Talei, Seyyedeh Raheleh (2017-02). The Polymorphic Variants rs3088442 and rs2292334 in the Organic Cation Transporter 3 (OCT3) Gene and Susceptibility Against Type 2 Diabetes: Role of their Interaction. Archives of Medical Research (англ.). Т. 48, № 2. с. 162—168. doi:10.1016/j.arcmed.2017.03.010. Архів оригіналу за 24 червня 2018. Процитовано 19 січня 2021.
  11. ↑ а б Chen, L; Hong, C; Chen, E C; Yee, S W; Xu, L; Almof, E U; Wen, C; Fujii, K; Johns, S J (2013-04). Genetic and epigenetic regulation of the organic cation transporter 3, SLC22A3. The Pharmacogenomics Journal (англ.). Т. 13, № 2. с. 110—120. doi:10.1038/tpj.2011.60. ISSN 1470-269X. Архів оригіналу за 9 травня 2022. Процитовано 19 січня 2021.
  12. ↑ Sallinen, Riitta; Kaunisto, Mari A.; Forsblom, Carol; Thomas, Merlin; Fagerudd, Johan; Pettersson-Fernholm, Kim; Groop, Per-Henrik; Wessman, Maija; Group, On Behalf of the Finnish Diabetic Nephropathy Study (1 січня 2010). Association of the SLC22A1, SLC22A2, and SLC22A3 genes encoding organic cation transporters with diabetic nephropathy and hypertension. Annals of Medicine. Т. 42, № 4. с. 296—304. doi:10.3109/07853891003777109. ISSN 0785-3890. Процитовано 19 січня 2021.
  13. ↑ Jonker, Johan W.; Schinkel, Alfred H. (2004-01). Pharmacological and Physiological Functions of the Polyspecific Organic Cation Transporters: OCT1, 2, and 3 (SLC22A1-3). Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (англ.). Т. 308, № 1. с. 2—9. doi:10.1124/jpet.103.053298. ISSN 0022-3565. Процитовано 19 січня 2021.
  14. ↑ Schömig, E.; Lazar, A.; Gründemann, D. (2006). Sitte, Harald H.; Freissmuth, Michael (ред.). Extraneuronal Monoamine Transporter and Organic Cation Transporters 1 and 2: A Review of Transport Efficiency. Neurotransmitter Transporters (англ.). Т. 175. Berlin/Heidelberg: Springer-Verlag. с. 151—180. doi:10.1007/3-540-29784-7_8. ISBN 978-3-540-29783-3.
  15. ↑ а б Eisenhofer, Graeme; McCarty, Richard; Pacak, Karel; Russ, Hermann; Schömig, Edgar; Eisenhofer, G. (1996-08). Disprocynium24, a novel inhibitor of the extraneuronal monoamine transporter, has potent effects on the inactivation of circulating noradrenaline and adrenaline in conscious rat. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (англ.). Т. 354, № 3. doi:10.1007/BF00171059. ISSN 0028-1298. Процитовано 19 січня 2021.
  16. ↑ а б в Horton, Rebecca E.; Apple, Deana M.; Owens, W. Anthony; Baganz, Nicole L.; Cano, Sonia; Mitchell, Nathan C.; Vitela, Melissa; Gould, Georgianna G.; Koek, Wouter (19 червня 2013). Decynium-22 Enhances SSRI-Induced Antidepressant-Like Effects in Mice: Uncovering Novel Targets to Treat Depression. Journal of Neuroscience (англ.). Т. 33, № 25. с. 10534—10543. doi:10.1523/JNEUROSCI.5687-11.2013. ISSN 0270-6474. PMC 3685842. PMID 23785165. Архів оригіналу за 4 червня 2020. Процитовано 19 січня 2021.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  17. ↑ Nesterova, N. G.; Khokhlova, Yu. M.; Loginova, L. G.; Tsaplina, I. A. (1976). Properties of proteolytic enzymes isolated from a thermophilic strain of Micromonospora vulgaris 42. Zeitschrift für allgemeine Mikrobiologie. Т. 16, № 5. с. 353—360. doi:10.1002/jobm.19760160504. ISSN 0044-2208. Процитовано 19 січня 2021.
  18. ↑ а б Orrico-Sanchez, Alejandro; Chausset-Boissarie, Laetitia; Alves de Sousa, Rodolphe; Coutens, Basile; Rezai Amin, Sara; Vialou, Vincent; Louis, Franck; Hessani, Assia; Dansette, Patrick M. (2020-06). Antidepressant efficacy of a selective organic cation transporter blocker in a mouse model of depression. Molecular Psychiatry (англ.). Т. 25, № 6. с. 1245—1259. doi:10.1038/s41380-019-0548-4. ISSN 1359-4184. Архів оригіналу за 28 серпня 2021. Процитовано 19 січня 2021.
  19. ↑ Stutzmann, Grace E.; McEwen, Bruce S.; LeDoux, Joseph E. (15 листопада 1998). Serotonin Modulation of Sensory Inputs to the Lateral Amygdala: Dependency on Corticosterone. The Journal of Neuroscience (англ.). Т. 18, № 22. с. 9529—9538. doi:10.1523/JNEUROSCI.18-22-09529.1998. ISSN 0270-6474. PMC 6792882. PMID 9801389. Процитовано 19 січня 2021.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  20. ↑ Graf, E. N.; Wheeler, R. A.; Baker, D. A.; Ebben, A. L.; Hill, J. E.; McReynolds, J. R.; Robble, M. A.; Vranjkovic, O.; Wheeler, D. S. (17 липня 2013). Corticosterone Acts in the Nucleus Accumbens to Enhance Dopamine Signaling and Potentiate Reinstatement of Cocaine Seeking. Journal of Neuroscience (англ.). Т. 33, № 29. с. 11800—11810. doi:10.1523/JNEUROSCI.1969-13.2013. ISSN 0270-6474. Процитовано 19 січня 2021.
  21. ↑ McReynolds, Jayme R; Taylor, Analisa; Vranjkovic, Oliver; Ambrosius, Terra; Derricks, Olivia; Nino, Brittany; Kurtoglu, Beliz; Wheeler, Robert A; Baker, David A (2017-02). Corticosterone Potentiation of Cocaine-Induced Reinstatement of Conditioned Place Preference in Mice is Mediated by Blockade of the Organic Cation Transporter 3. Neuropsychopharmacology (англ.). Т. 42, № 3. с. 757—765. doi:10.1038/npp.2016.187. ISSN 0893-133X. PMC 5240184. PMID 27604564. Архів оригіналу за 17 березня 2022. Процитовано 19 січня 2021.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  22. ↑ Wultsch, Thomas; Grimberg, Gundula; Schmitt, Angelika; Painsipp, Evelin; Wetzstein, Heike; Breitenkamp, Alexandra Frauke Stephanie; Gründemann, Dirk; Schömig, Edgar; Lesch, Klaus-Peter (1 червня 2009). Decreased anxiety in mice lacking the organic cation transporter 3. Journal of Neural Transmission (англ.). Т. 116, № 6. с. 689—697. doi:10.1007/s00702-009-0205-1. ISSN 1435-1463. Процитовано 19 січня 2021.
  23. ↑ Nies, Anne T.; Hofmann, Ute; Resch, Claudia; Schaeffeler, Elke; Rius, Maria; Schwab, Matthias (14 липня 2011). Urtti, Arto (ред.). Proton Pump Inhibitors Inhibit Metformin Uptake by Organic Cation Transporters (OCTs). PLoS ONE (англ.). Т. 6, № 7. с. e22163. doi:10.1371/journal.pone.0022163. ISSN 1932-6203. PMC 3136501. PMID 21779389. Процитовано 19 січня 2021.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  24. ↑ Burckhardt, Gerhard; Wolff, Natascha A. (1 червня 2000). Structure of renal organic anion and cation transporters. American Journal of Physiology-Renal Physiology. Т. 278, № 6. с. F853—F866. doi:10.1152/ajprenal.2000.278.6.F853. ISSN 1931-857X. Архів оригіналу за 13 березня 2022. Процитовано 19 січня 2021.
  25. ↑ SLC22A3 solute carrier family 22 member 3 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. www.ncbi.nlm.nih.gov. Архів оригіналу за 31 жовтня 2020. Процитовано 19 січня 2021.
  26. ↑ Zhang, Tao; Xiang, Cathie D.; Gale, David; Carreiro, Samantha; Wu, Ellen Y.; Zhang, Eric Y. (1 липня 2008). Drug Transporter and Cytochrome P450 mRNA Expression in Human Ocular Barriers: Implications for Ocular Drug Disposition. Drug Metabolism and Disposition (англ.). Т. 36, № 7. с. 1300—1307. doi:10.1124/dmd.108.021121. ISSN 0090-9556. PMID 18411399. Архів оригіналу за 28 лютого 2021. Процитовано 19 січня 2021.
  27. ↑ Inazu, Masato; Takeda, Hiroshi; Matsumiya, Teruhiko (13 грудня 2002). Expression and functional characterization of the extraneuronal monoamine transporter in normal human astrocytes: Extraneuronal monoamine transporter in human astrocytes. Journal of Neurochemistry (англ.). Т. 84, № 1. с. 43—52. doi:10.1046/j.1471-4159.2003.01566.x. Процитовано 21 січня 2021.
  28. ↑ Gasser, Paul J.; Hurley, Matthew M.; Chan, June; Pickel, Virginia M. (2017-05). Organic cation transporter 3 (OCT3) is localized to intracellular and surface membranes in select glial and neuronal cells within the basolateral amygdaloid complex of both rats and mice. Brain Structure and Function (англ.). Т. 222, № 4. с. 1913—1928. doi:10.1007/s00429-016-1315-9. ISSN 1863-2653. PMC 5362368. PMID 27659446. Процитовано 19 січня 2021.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  29. ↑ Amphoux, Anne; Vialou, Vincent; Drescher, Eva; Brüss, Michael; La Cour, Clotilde Mannoury; Rochat, Catherine; Millan, Mark J.; Giros, Bruno; Bönisch, Heinz (1 червня 2006). Differential pharmacological in vitro properties of organic cation transporters and regional distribution in rat brain. Neuropharmacology (англ.). Т. 50, № 8. с. 941—952. doi:10.1016/j.neuropharm.2006.01.005. ISSN 0028-3908. Процитовано 21 січня 2021.
  30. ↑ а б в Hayer‐Zillgen, Martina; Brüss, Michael; Bönisch, Heinz (2002). Expression and pharmacological profile of the human organic cation transporters hOCT1, hOCT2 and hOCT3. British Journal of Pharmacology (англ.). Т. 136, № 6. с. 829—836. doi:10.1038/sj.bjp.0704785. ISSN 1476-5381. PMC 1573414. PMID 12110607. Процитовано 21 січня 2021.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)

Див. також

[ред. | ред. код]


Молекула міоглобіну Це незавершена стаття про білки.
Ви можете допомогти проєкту, виправивши або дописавши її.