Acid tienilic

Acid tienilic
Dữ liệu lâm sàng
Dược đồ sử dụng	Oral
Mã ATC	C03CC02 (WHO) ;
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	Withdrawn;
Dữ liệu dược động học
Liên kết protein huyết tương	95%
Chuyển hóa dược phẩm	Gan
Chu kỳ bán rã sinh học	6 hours
Bài tiết	Thận and biliary
Các định danh
	Tên IUPAC [2,3-dichloro-4-(2-thienylcarbonyl)phenoxy]acetic acid;
Số đăng ký CAS	40180-04-9;
PubChem CID	38409;
ChemSpider	35204;
Định danh thành phần duy nhất	HC95205SY4;
KEGG	D02386;
ChEBI	CHEBI:9590;
ChEMBL	CHEMBL267744;
ECHA InfoCard	100.049.825
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C13H8Cl2O4S
Khối lượng phân tử	331.17 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác;
	SMILES s1cccc1C(=O)c2c(Cl)c(Cl)c(cc2)OCC(=O)O;
	Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C13H8Cl2O4S/c14-11-7(13(18)9-2-1-5-20-9)3-4-8(12(11)15)19-6-10(16)17/h1-5H,6H2,(H,16,17); Key:AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N;

Tienilic acid (INN và BAN) hoặc ticrynafen (USAN) là một loại thuốc lợi tiểu quai với tác dụng làm tăng axit uric (uricosuric),^[1]^[2] trước đây được bán trên thị trường để điều trị tăng huyết áp. Nó đã được FDA chấp thuận vào ngày 2 tháng 5 năm 1979 và rút tiền vào năm 1982, sau khi các báo cáo trường hợp ở Hoa Kỳ chỉ ra mối liên hệ giữa việc sử dụng ticrynafen và viêm gan.^[3]

Các cáo buộc hình sự đã được đưa ra chống lại các giám đốc của SmithKline liên quan đến việc che giấu dữ liệu liên quan đến độc tính trong khi được FDA chấp thuận. Công ty đã nhận tội với 14 tội không báo cáo các phản ứng bất lợi và 20 tội danh bán thuốc sai nhãn hiệu.^[4]

Axit Tienilic được tìm thấy hoạt động như một chất nền tự sát tại các enzyme cytochrom P450 liên quan đến chuyển hóa thuốc. Tuy nhiên, phản ứng trao đổi chất được thực hiện bởi các enzyme này đã chuyển đổi axit tienilic thành một thiophene sulfoxit có tính điện cao. Điều này khuyến khích một phản ứng Michael dẫn đến sự kiềm hóa một nhóm thiol trong vị trí hoạt động của enzyme. Mất nước từ thiophene sulfoxide đã phục hồi vòng thiophene và dẫn đến axit tienilic liên kết cộng hóa trị với enzyme, do đó ức chế enzyme không thể đảo ngược.^[5]

Ngoài ra, huyết thanh của bệnh nhân bị suy gan sau khi dùng thuốc này có chứa các kháng thể nhận ra CYP2C9 có thể hydroxylate thuốc và tạo liên kết hóa trị.^[6]

Giải thích trên là một giả thuyết. Người ta vẫn chưa biết (sau 15 năm) nếu chất trung gian phản ứng làm bất hoạt CYP2C9 là thiophene sulfoxide hoặc thiophene epoxide. Mục tiêu về protein cũng không được biết đến (có thể là nhiều). Tuy nhiên, axit tienilic là một chất ức chế dựa trên cơ chế tốt của CYP2C9 và dường như làm bất hoạt nó theo phương pháp cân bằng hóa học. Tiến bộ trong proteomics một ngày nào đó có thể đưa ra câu trả lời.

Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng trên thực tế, chất chuyển hóa chính của axit tienilic (axit 5-OH tienilic) không thể có nguồn gốc từ một chất trung gian thiophene-S-oxide như đã được đưa ra giả thuyết trước đây. Nó được xác định là có nguồn gốc từ một trung gian thiophene epoxide và chất trung gian phản ứng này sau đó có khả năng là nguyên nhân cho liên kết hóa trị với cũng như bất hoạt CYP2C9 dựa trên cơ chế.^[7]

Tham khảo

^ Schlatter, E.; Greger, R.; Weidtke, C. (1983). “Effect of "high ceiling" diuretics on active salt transport in the cortical thick ascending limb of Henle's loop of rabbit kidney. Correlation of chemical structure and inhibitory potency”. Pflügers Archiv: European Journal of Physiology. 396 (3): 210–217. doi:10.1007/bf00587857. PMID 6844125.
^ Steele, T. H. (1979). “Mechanism of the uricosuric activity of ticrynafen”. Nephron. 23 Suppl 1: 33–37. doi:10.1159/000181665. PMID 471151.
^ Manier, J. W.; Chang, W. W.; Kirchner, J. P.; Beltaos, E. (1982). “Hepatotoxicity associated with ticrynafen--a uricosuric diuretic”. The American Journal of Gastroenterology. 77 (6): 401–404. PMID 7091125.
^ United States v. SmithKline Beckman et al {BLR 286} Biotechnology Law Report. September–October 1984, 3(9-10): 206-214.
^ Lopez-Garcia, M.P.; Dansette, P.M; Mansuy, D. (1994). “Thiophene derivatives as new mechanism-based inhibitors of cytochromes P-450: inactivation of yeast-expressed human liver cytochrome P-450 2C9 by tienilic acid”. Biochemistry. 33 (1): 166–175. doi:10.1021/bi00167a022. PMID 8286335.
^ Beaune, P.; Dansette, P. M.; Mansuy, D.; Kiffel, L.; Finck, M.; Amar, C.; Leroux, J.P.; Homberg, J.C. (1987). “Human anti-endoplasmic reticulum autoantibodies appearing in a drug-induced hepatitis are directed against a human liver cytochrome P-450 that hydroxylates the drug”. Proc Natl Acad Sci U S A. 84 (2): 551–555. doi:10.1073/pnas.84.2.551. PMC 304247. PMID 3540968.
^ Rademacher, P. M.; Woods, C. M.; Huang, Q.; Szklarz, G. D.; Nelson, S. D. (2012). “Differential Oxidation of Two Thiophene-Containing Regioisomers to Reactive Metabolites by Cytochrome P450 2C9”. Chemical Research in Toxicology. 25 (4): 895–903. doi:10.1021/tx200519d. PMC 3339269. PMID 22329513.

[1] Schlatter, E.; Greger, R.; Weidtke, C. (1983). “Effect of "high ceiling" diuretics on active salt transport in the cortical thick ascending limb of Henle's loop of rabbit kidney. Correlation of chemical structure and inhibitory potency”. Pflügers Archiv: European Journal of Physiology. 396 (3): 210–217. doi:10.1007/bf00587857. PMID 6844125.

[2] Steele, T. H. (1979). “Mechanism of the uricosuric activity of ticrynafen”. Nephron. 23 Suppl 1: 33–37. doi:10.1159/000181665. PMID 471151.

[3] Manier, J. W.; Chang, W. W.; Kirchner, J. P.; Beltaos, E. (1982). “Hepatotoxicity associated with ticrynafen--a uricosuric diuretic”. The American Journal of Gastroenterology. 77 (6): 401–404. PMID 7091125.

[4] United States v. SmithKline Beckman et al {BLR 286} Biotechnology Law Report. September–October 1984, 3(9-10): 206-214.

[5] Lopez-Garcia, M.P.; Dansette, P.M; Mansuy, D. (1994). “Thiophene derivatives as new mechanism-based inhibitors of cytochromes P-450: inactivation of yeast-expressed human liver cytochrome P-450 2C9 by tienilic acid”. Biochemistry. 33 (1): 166–175. doi:10.1021/bi00167a022. PMID 8286335.

[6] Beaune, P.; Dansette, P. M.; Mansuy, D.; Kiffel, L.; Finck, M.; Amar, C.; Leroux, J.P.; Homberg, J.C. (1987). “Human anti-endoplasmic reticulum autoantibodies appearing in a drug-induced hepatitis are directed against a human liver cytochrome P-450 that hydroxylates the drug”. Proc Natl Acad Sci U S A. 84 (2): 551–555. doi:10.1073/pnas.84.2.551. PMC 304247. PMID 3540968.

[7] Rademacher, P. M.; Woods, C. M.; Huang, Q.; Szklarz, G. D.; Nelson, S. D. (2012). “Differential Oxidation of Two Thiophene-Containing Regioisomers to Reactive Metabolites by Cytochrome P450 2C9”. Chemical Research in Toxicology. 25 (4): 895–903. doi:10.1021/tx200519d. PMC 3339269. PMID 22329513.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]