Carmofur

Carmofur
Dữ liệu lâm sàng
Đồng nghĩa1-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil, HCFU, N-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil, Yamaful, NCGC00095165-01, Hexylcarbamoyl fluorouracil, 61422-45-5, UNII-HA82M3RAB2, CCRIS 2759, C11H16FN3O3, Uracil, 5-fluoro-1-hexylcarbamoyl-, BRN 0888898, HA82M3RAB2, 1(2H)-Pyrimidinecarboxamide, 5-fluoro-N-hexyl-3,4,
AHFS/Drugs.comTên thuốc quốc tế
Dược đồ sử dụngOral
Mã ATC
Các định danh
Tên IUPAC
  • 5-fluoro-N-hexyl-2,4-dioxo-pyrimidine-1-carboxamide
Số đăng ký CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
Định danh thành phần duy nhất
ChEMBL
ECHA InfoCard100.216.315
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa họcC11H16FN3O3
Khối lượng phân tử257.261 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)
SMILES
  • CCCCCCNC(=O)N1C=C(C(=O)NC1=O)F
Định danh hóa học quốc tế
  • InChI=1S/C11H16FN3O3/c1-2-3-4-5-6-13-10(17)15-7-8(12)9(16)14-11(15)18/h7H,2-6H2,1H3,(H,13,17)(H,14,16,18) KhôngN
  • Key:AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N KhôngN
  (kiểm chứng)

Carmofur (INN) hoặc HCFU (1-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil) là một chất tương tự pyrimidine được sử dụng như một chất chống ung thư. Nó là một dẫn xuất ưa mỡ của fluorouracil có thể dùng bằng đường uống.[1]

Sinh học

[sửa | sửa mã nguồn]

Thuốc carmofur là tiền chất được uống và hấp thụ trong ruột, khắc phục vấn đề thoái hóa 5-FU bởi dihydropyrimidine dehydrogenase. Khi ở trong một tế bào, carmofur được chuyển đổi thành 5-FU.

Cơ chế hoạt động

[sửa | sửa mã nguồn]

Cơ chế hoạt động chính của carmofur được cho là do sự sản sinh 5-FU trong tế bào ung thư.[2] Tuy nhiên, carmofur là một chất ức chế acid ceramidase (AC).[2] AC phân hủy ceramide, một axit béo có tác dụng kích thích apoptosis, kiểm soát tăng sinh tế bào và sự biệt hóa của tế bào ung thư.[2] Sự ức chế hoạt động AC làm tế bào khối u nhạy cảm hơn với tác động của các chất chống ung thư và phóng xạ.[2] Carmofur, hiệu quả hơn nhiều so với temozolomide, đã được báo cáo là thuốc phân tử nhỏ có khả năng tiêu diệt u nguyên bào thần kinh đệm ở người lớn và trẻ em.[3][4]

Công dụng làm thuốc

[sửa | sửa mã nguồn]

Tiếp thị sản phẩm cho carmofur bắt đầu vào năm 1981. Carmofur cũng đã được sử dụng như hóa trị liệu bổ trợ cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng được chữa khỏi tại Trung Quốc, Nhật Bản và Phần Lan trong nhiều năm.[5] Các thử nghiệm và phân tích tổng hợp đã xác nhận rằng loại thuốc này có hiệu quả đối với bệnh nhân mắc loại ung thư này, giúp kéo dài sự sống của họ.[6]

Tác dụng phụ

[sửa | sửa mã nguồn]

Giống fluorouracil, carmofur đã được biết là gây ra bệnh não chất trắng, đặc trưng bởi tổn thương tiến triển đối với chất trắng trong não với triệu chứng giống như đột quỵ.[7][8][9]

Một thử nghiệm lâm sàng đối với ung thư biểu mô tế bào gan nhỏ đã bị dừng sớm vì 56% bệnh nhân được điều trị có tác dụng phụ không thể chấp nhận. Hơn nữa, việc điều trị không có lợi thế sống sót cho bệnh nhân ung thư giai đoạn 1 và 2.[10] Đây có thể là một lý do tại sao carmofur không bao giờ được theo đuổi để được FDA chấp thuận ở Mỹ.[1]

Tổng hợp hóa học

[sửa | sửa mã nguồn]

Ozaki và cộng sự. đã báo cáo tổng hợp carmofur bằng cách xử lý 5-FU với phosgene và hexylamine.[11] Xiong và cs. báo cáo một cách tiếp cận khác để tổng hợp carmofur. Các chế phẩm và cấu trúc hóa học có thể được tìm thấy ở đây.[1]

Tham khảo

[sửa | sửa mã nguồn]
  1. ^ a b c Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (tháng 12 năm 2016). “Metabolism, Biochemical Actions, and Chemical Synthesis of Anticancer Nucleosides, Nucleotides, and Base Analogs”. Chem Rev. 116 (23): 14379–14455. doi:10.1021/acs.chemrev.6b00209. PMID 27960273.
  2. ^ a b c d Realini, Natalia; Solorzano, Carlos; Pagliuca, Chiara; Pizzirani, Daniela; Armirotti, Andrea; Luciani, Rosaria; Paola Costi, Maria; Bandiera, Tiziano; Piomelli, Daniele (tháng 1 năm 2013). “Discovery of highly potent acid ceramidase inhibitors with in vitro tumor chemosensitizing activity”. Scientific Reports. 3 (1035): 1035. doi:10.1038/srep01035. PMC 3539145. PMID 23301156.
  3. ^ Doan, Ninh B.; Nguyen, Ha S.; Montoure, Andrew; Al-Gizawiy, Mona M.; Mueller, Wade M.; Kurpad, Shekar; Rand, Scott D.; Connelly, Jennifer M.; Chitambar, Christopher R. (1 tháng 3 năm 2017). “Acid ceramidase is a novel drug target for pediatric brain tumors”. Oncotarget. 8 (15): 24753–24761. doi:10.18632/oncotarget.15800. ISSN 1949-2553. PMC 5421885. PMID 28445970.
  4. ^ Doan, Ninh B.; Alhajala, Hisham; Al-Gizawiy, Mona M.; Mueller, Wade M.; Rand, Scott D.; Connelly, Jennifer M.; Cochran, Elizabeth J.; Chitambar, Christopher R.; Clark, Paul (23 tháng 11 năm 2017). “Acid ceramidase and its inhibitors: a de novo drug target and a new class of drugs for killing glioblastoma cancer stem cells with high efficiency”. Oncotarget. 8 (68). doi:10.18632/oncotarget.22637. ISSN 1949-2553. PMC 5762539. PMID 29348854.
  5. ^ Sakamoto J, Oba K, Matsui T, Kobayashi M (tháng 10 năm 2006). “Efficacy of oral anticancer agents for colorectal cancer”. Dis. Colon Rectum. 49 (10 Suppl): S82–91. doi:10.1007/s10350-006-0601-7. PMID 17106820.
  6. ^ Sakamoto, J; Hamada, C; Rahman, M; Kodaira, S; Ito, K; Nakazato, H; Ohashi, Y; Yasutomi, M (2005). “An Individual Patient Data Meta-analysis of Adjuvant Therapy with Carmofur in Patients with Curatively Resected Colon Cancer”. Japanese Journal of Clinical Oncology. 35 (9): 536–544. doi:10.1093/jjco/hyi147. PMID 16155120.
  7. ^ Yamada T, Okamura S, Okazaki T, và đồng nghiệp (tháng 6 năm 1989). “Leukoencephalopathy following treatment with carmofur: a case report and review of the Japanese literature”. Asia Oceania J Obstet Gynaecol. 15 (2): 161–8. doi:10.1111/j.1447-0756.1989.tb00171.x. PMID 2667512.
  8. ^ Mizutani T (tháng 2 năm 2008). “[Leukoencephalopathy caused by antineoplastic drugs]”. Brain Nerve (bằng tiếng Nhật). 60 (2): 137–41. PMID 18306661.
  9. ^ Baehring JM, Fulbright RK (tháng 5 năm 2008). “Delayed leukoencephalopathy with stroke-like presentation in chemotherapy recipients”. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 79 (5): 535–9. doi:10.1136/jnnp.2007.123737. PMID 17682013.
  10. ^ Yamamoto M, Arii S, Sugahara K, Tobe T (tháng 3 năm 1996). “Adjuvant oral chemotherapy to prevent recurrence after curative resection for hepatocellular carcinoma”. Br J Surg. 83 (3): 336–40. doi:10.1002/bjs.1800830313. PMID 8665186.
  11. ^ Ozaki S, Nagase T, Ahmad S, Tamai H, Hoshi A, Iigo M (1987). “Synthesis and antitumor activity of 1- or 3-(alpha-hetero substituted)alkyl-5-fluorouracil derivatives”. Nucleic Acids Symp Ser. 18 (18): 1–4. PMID 3697106.