琦善，字靜庵，博爾濟吉特氏，滿洲正黃旗人。父成德，熱河都統，以先世格得理爾率屬歸附，世襲一等侯爵。
琦善由廕生授刑部員外郎，累遷通政司副使。嘉慶十九年，出為河南按察使，歷江寧、河南布政使。二十四年，擢河南巡撫。河決馬營壩，偕尚書吳璥督工，甫塞而儀封南岸又決，奪職，予主事銜留工。尋授河南按察使，調山東。道光元年，就擢巡撫。父憂，奪情任事，襲侯爵。捕治臨清教匪馬進忠，又籌濟高家堰工費八十萬。五年，京察，詔嘉其明幹有為，能任勞怨，加總督銜。尋擢兩江總督，兼署漕運總督。時高堰屢決，淤運阻漕。琦善請用盤運法，並暫行海運，如議行。七年，議啟王家營舊減壩，大濬正河，尋以減壩堵合，黃水倒漾，复閉禦黃壩，漕船倒塘灌放，詔斥失機，議革職，寬之，降授內閣學士。尋复授山東巡撫。九年，擢四川總督。十一年，調直隸。十六年，協辦大學士。十八年，拜文淵閣大學士，仍留總督任。
琦善久膺疆寄，為清宣宗所倚任。二十年，海疆事急，駐天津籌辦防務。八月，英兵船至海口，投書乞通商，訴林則徐、鄧廷楨等燒煙啟釁。琦善招宴英領事義律及兵官，許以代奏。遂入覲面陳，授欽差大臣，赴廣東查辦。諭沿海疆吏但防要隘，遇英船毋開砲，義律乃率船回粵。尋罷則徐、廷楨，命琦善署兩廣總督兼粵海關監督。密疏臚陳粵事，略曰：「林則徐示令繳煙，許以賞犒，洋人頗存奢望。迨後每煙一箱，僅給茶葉五斤，所得不及本銀百分之一；又勒具'再販船貨入官、人即正法'甘結，迄未遵依，此釁所由起也。當義律具禀繳煙，距撤退買辦五日，非出情原。時義律僅止孤身，設有黨援，未必降心俯首。英吉利國王無給林則徐文書之事，惟呂宋國王曾有來文，或因此誤傳。林則徐稱定海陰濕，洋人病死甚多。諮查洋人米穀牲畜尚充，疫癘病斃者多水手舵工，頭目死者不過數人。從前外洋來信，祗言貿易。自林則徐欲悉外情，多方購求漁利之人，造作播傳，真偽互見，此時紛紛查探，適墮術中。林則徐奏各國憤英人阻其貿易，美利堅、法蘭西將遣船來與理論。訪聞各國曾有此說，然迄未見兵船來粵。前有美國二船，乘英人不備，進口，至今未敢駛出。畏葸如斯，縱力足頡頏，恐未肯傷其同類。虎門燒煙時，洋人觀者撰文數千言紀事，事誠有之，語多含譏刺，非心服。林則徐稱具結之後，查驗他國來船，絕無鴉片。如指上年而言，事屬以往，船貨無憑；若指本年而言，來船尚未進口，不能知其有，亦安能信其無？」並言將軍阿精阿請團練水勇，及林則徐請鼓勵員弁，俟事定再議。疏入，報聞，則徐以是獲罪。
時廣東撤水師歸營，猝被敵轟擊，掠去米艇兵丁，巡撫怡良以聞。琦善又陳：「英人回粵，詞氣傲慢，義律託疾將回國，且兵船日增。」得旨，仍暫停貿易，一面與議，一面籌防。義律堅持索還煙價，並增廈門、福州通商，嚴旨拒不許。十二月，義律見防禦漸撤，數遣挑戰，琦善諭止之。義律曰：「戰後再議，未為遲也。」乃犯虎門外沙角、大角兩砲台，副將陳連升力戰死之，遂陷。提督關天培守靖遠砲台，總兵李廷鈺守威遠砲台，並請援，琦善不敢明發兵，夜遣二百人往。二十一年正月，事聞，上震怒，下琦善嚴議，命御前大臣貝子奕山為靖逆將軍，戶部尚書隆文、湖南提督楊芳副之，率師赴粵協剿。
義律數索香港，志在必得，琦善當事急，佯許之而不敢上聞。至是，義律獻出所踞砲台，並原繳還定海以易香港全島，別議通商章程。琦善親與相見蓮花城定議，往返傳語，由差遣之鮑鵬將事，同城將軍、巡撫皆不預知。及英人佔踞香港，出示安民，巡撫怡良奏聞，琦善方疏陳：「地勢無可扼，軍械無可恃，兵力不固，民情不堅，如與交鋒，實無把握，不如暫事羈縻。」上益怒，詔斥琦善擅予香港，擅許通商之罪，褫職逮治，籍沒家產。英兵遂奪虎門靖遠砲台，提督關天培死之。
奕山等至，戰復不利，廣州危急，許以煙價六百萬兩，圍始解，而福建、浙江復被擾。琦善逮京，讞論大辟，尋釋之，命赴浙江軍營效力，未至，改發軍台。二十二年，浙師复敗，吳淞不守，英兵遂入江，江寧戒嚴，於是耆英、伊里布等定和議，海內莫不以罷戰言和歸咎於琦善為作俑之始矣。是年秋，予四等侍衛，充葉爾羌幫辦大臣。
二十三年，以三品頂戴授熱河都統。御史陳慶鏞疏論僨事諸臣罪狀，上重違清議，再褫琦善職，意仍鄉用，未幾，予三等侍衛，充駐藏大臣。二十六年，授四川總督。二十八年，詔嘉其治蜀於吏治營伍實心整頓，复頭品頂戴。尋協辦大學士，留總督任。以平瞻對野番功被議敘。二十九年，調陝甘總督，兼署青海辦事大臣，剿雍沙番及黑城撒拉回匪。既而言官劾其妄殺，命都統薩迎阿往按，革職逮問。
咸豐二年，定讞發吉林效力贖罪，尋釋回。時粵匪已犯湖南，勢日熾，屢易帥皆不能制。起琦善署河南巡撫，駐防楚、豫界上。以捐餉加都統銜，授欽差大臣，專辦防務。湖北省城失守，觀望不能救。三年春，賊遂連陷安徽、江寧省城，分擾鎮江、揚州，命琦善偕直隸提督陳金綬防江北。三月，連敗賊於浦口雷塘，進剿揚州，分屯寶塔山、司徒廟，五戰皆捷。秋，破浦口援賊，合圍揚州。十二月，賊突圍出竄瓜洲，以收復揚州入告，詔斥勇潰縱賊，責令進剿瓜洲、儀徵，儀徵克復。四年夏，連戰金川、瓜洲、三汊河，屢奏斬獲。自琦善與向榮分主大江南北軍事，攻戰年餘，鎮江、瓜洲迄未克復，無得力水師，不能扼賊，琦善雖議增水師，亦未果。是年秋，卒於軍，贈太子太保、協辦大學士，依總督例賜卹，諡文勤。