Afatinib

Afatinib

Dữ liệu lâm sàng
Tên thương mại	Gilotrif, Giotrif
Đồng nghĩa	BIBW 2992
AHFS/Drugs.com	Thông tin tiêu dùng Multum
Giấy phép	EU EMA: by INN US FDA: Afatinib
Danh mục cho thai kỳ	AU: C US: D (Bằng chứng về rủi ro)
Dược đồ sử dụng	Oral
Mã ATC	L01XE13 (WHO)
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	AU: S4 (Kê đơn) CA: ℞-only UK: POM (chỉ bán theo đơn) US: ℞-only
Dữ liệu dược động học
Liên kết protein huyết tương	95%
Chuyển hóa dược phẩm	CYP not involved
Chu kỳ bán rã sinh học	37 hours
Bài tiết	Faeces (85%), urine (4%)
Các định danh
Tên IUPAC N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide
Số đăng ký CAS	850140-72-6
PubChem CID	10184653
IUPHAR/BPS	5667
DrugBank	DB08916^Y
ChemSpider	8360155^Y
Định danh thành phần duy nhất	41UD74L59M
KEGG	D09724^N
ChEBI	CHEBI:61390^Y
ChEMBL	CHEMBL1173655^Y
ECHA InfoCard	100.239.035
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C24H25ClFN5O3
Khối lượng phân tử	485.937 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác
SMILES CN(C)C\C=C\C(=O)Nc3cc1c(Nc(cc2Cl)ccc2F)ncnc1cc3OC4COCC4
Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C24H25ClFN5O3/c1-31(2)8-3-4-23(32)30-21-11-17-20(12-22(21)34-16-7-9-33-13-16)27-14-28-24(17)29-15-5-6-19(26)18(25)10-15/h3-6,10-12,14,16H,7-9,13H2,1-2H3,(H,30,32)(H,27,28,29)/b4-3+/t16-/m0/s1^Y Key:ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N^Y
(kiểm chứng)

Afatinib, một trong những tên thương mại là Gilotrif, là một loại thuốc được sử dụng để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Afatinib thuộc nhóm thuốc ức chế tyrosine kinase. Sử dụng bằng đường uống.

Thuốc được sử dụng để điều trị các trường hợp NSCLC có đột biến trong các gen thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR).^[1]

Tác dụng

Nó đã nhận được chấp thuận  để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, mặc dù có một số bằng chứng mới cho rằng thuốc có tác dụng trên một số loại ung thư khác như ung thư vú.

Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồm:^{[2][3][4][5][6]}

Rất phổ biến (>10%)

Tiêu chảy (>90%)

Mụn dạng phát ban, viêm da

Viêm dạ dày

Viêm móng

Giảm cảm giác ngon miệng

Chảy máu mũi

Ngứa

Khô da

Thường gặp (1-10%)

Mất nước

Thay đổi vị giác

Khô mắt

Viêm đường tiết niệu

Viêm môi

Sốt

Ngạt mũi

Hạ Kali máu

Đỏ mắt

Tăng ALT

Tăng AST

Hội chứng tay - chân (Hand - foot syndrome)

Giật cơ

Tổn thương thận hoặc suy thận

Phổ biến (0.1-1% tần số)

• Viêm giác mạc
• Bệnh phổi kẽ

Cơ chế hoạt động

Giống như lapatinib và neratinib, afatinib là một chất ức chế không hồi phục thụ thể phát triển biểu bì người 2 (Her2) và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) kinase. Afatinib là không chỉ có tác dụng như thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ nhất như erlotinib hoặc gefitinib, mà còn có khả năng chống lại các đột biến như T790M không nhạy cảm với điều trị chuẩn.^[7] Vì thuốc có khả năng chống lại Her2, nên đang được nghiên cứu ứng dụng cho ung thư vú cũng như các loại dung thư khác có cơ chế do EGFR và Her2.

Afatinib liên kết cộng hóa trị với cysteine số 797 của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) qua phản ứng Michael (IC₅₀ = 0.5 nM).^[8]

Thử nghiệm lâm sàng

Vào tháng 1 năm 2015, một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III trên những bệnh nhân NSCLC cho thấy thuốc kéo dài tuổi thọ ở ung thư phổi không tế bào nhỏ dạng biểu mô tuyến giai đoạn IV với đột biến EGFR loại del 19 so với hóa trị cisplatin cùng năm  (33 tháng so với 21 tháng).^[9] Nó cũng cho thấy có tác dụng mạnh trên đột biến exon 18 (đặc biệt là G719) và hiện đang là ưu tiên điều trị EGFR - TKI cho đột biến exon 18 (đặc biệt  là G719x).^[10] Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II trên ung thư vú có Her 2 dương tính được các tác giả báo cáo là khá hứa hẹn, với 19 trong 41 bệnh nhân được hưởng lợi từ afatinib. Thử nghiệm giai đoạn III mù đôi đang được thực hiện. Her2-âm tính cho thấy đáp ứng hạn chế hoặc không có đáp ứng với thuốc.

Tham khảo

1. Vavalà, T (2017). “Role of afatinib in the treatment of advanced lung squamous cell carcinoma”. Clinical pharmacology: advances and applications. 9: 147–157. doi:10.2147/CPAA.S112715. PMID 29225480.
2. “GILOTRIF (afatinib) tablet, film coated [Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.]”. DailyMed. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. tháng 11 năm 2013. Truy cập ngày 28 tháng 1 năm 2014.
3. “GIOTRIF® Afatinib (as afatinib dimaleate)” (PDF). TGA eBusiness Services. Boehringer Ingelheim Pty Limited. ngày 7 tháng 11 năm 2013. Truy cập ngày 28 tháng 1 năm 2014.
4. “Giotrif 20 mg film-coated tablets – Summary of Product Characteristics (SPC)”. electronic Medicines Compendium. Boehringer Ingelheim Limited. ngày 20 tháng 1 năm 2014. Truy cập ngày 28 tháng 1 năm 2014.
5. “Giotrif: EPAR -Product Information” (PDF). European Medicines Agency. Boehringer Ingelheim International GmbH. ngày 16 tháng 10 năm 2013. Bản gốc (PDF) lưu trữ ngày 4 tháng 2 năm 2014. Truy cập ngày 28 tháng 1 năm 2014.
6. “Gilotrif (afatinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. Truy cập ngày 28 tháng 1 năm 2014.
7. Li (2008). “BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models”. Oncogene. 27: 4702–4711. doi:10.1038/onc.2008.109. PMC 2748240. PMID 18408761.
8. Schubert-Zsilavecz, M, Wurglics, M, Neue Arzneimittel Frühjahr 2013. (tiếng Đức)
9. Yang, JC; Wu, YL; Schuler, M; Sebastian, M; Popat, S; Yamamoto, N; Zhou, C; Hu, CP; O'Byrne, K; Feng, J; Lu, S; Huang, Y; Geater, SL; Lee, KY; Tsai, CM; Gorbunova, V; Hirsh, V; Bennouna, J; Orlov, S; Mok, T; Boyer, M; Su, WC; Lee, KH; Kato, T; Massey, D; Shahidi, M; Zazulina, V; Sequist, LV (tháng 2 năm 2015). “Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials”. The Lancet Oncology. 16 (2): 141–51. doi:10.1016/s1470-2045(14)71173-8. PMID 25589191.
10. Kobayashi, Y (2015). “EGFR Exon 18 Mutations in Lung Cancer: Molecular Predictors of Augmented Sensitivity to Afatinib or Neratinib as Compared with First- or Third-Generation TKIs”. Clin Cancer Res. 21 (23): 5305–13. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1046. PMID 26206867.