Antalarmin

Antalarmin

Dữ liệu lâm sàng
Đồng nghĩa	Antalarmin
Mã ATC	none
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	Nói chung: legal
Các định danh
Tên IUPAC N-butyl-N-ethyl-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrrolo[3,2-e]pyrimidin-4-amine
Số đăng ký CAS	157284-96-3
PubChem CID	177990
IUPHAR/BPS	3489
ChemSpider	154945^Y
ChEBI	CHEBI:139557
ChEMBL	CHEMBL296641^Y
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C24H34N4
Khối lượng phân tử	378.55 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác
SMILES n1c2c(c(nc1C)N(CC)CCCC)c(c(n2c3c(cc(cc3C)C)C)C)C
Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C24H34N4/c1-9-11-12-27(10-2)23-21-18(6)19(7)28(24(21)26-20(8)25-23)22-16(4)13-15(3)14-17(22)5/h13-14H,9-12H2,1-8H3^Y Key:IXPROWGEHNVJOY-UHFFFAOYSA-N^Y
(kiểm chứng)

Antalarmin (CP-156,181) là một loại thuốc hoạt động như một chất đối kháng CRH1.

Hormone giải phóng Corticotropin (CRH), còn được gọi là yếu tố giải phóng Corticotropin, là một hormone peptide nội sinh được phát hành để đáp ứng với các tác nhân khác nhau như căng thẳng mãn tính và nghiện ma túy. Các yếu tố kích hoạt như vậy dẫn đến việc giải phóng corticotropin (ACTH), một loại hormone khác liên quan đến phản ứng sinh lý đối với stress. Sự giải phóng mãn tính CRH và ACTH được cho là có liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến nhiều tác động sinh lý có hại của căng thẳng mãn tính, như giải phóng glucocorticoid quá mức, loét dạ dày, lo lắng, đái tháo đường, loãng xương, trầm cảm và phát triển tăng huyết áp hậu quả là vấn đề tim mạch.^[1]

Antalarmin là một loại thuốc không peptid ngăn chặn thụ thể CRH1, và do đó, làm giảm sự giải phóng ACTH để đáp ứng với căng thẳng mãn tính.^[2] Điều này đã được chứng minh ở động vật để giảm phản ứng hành vi với các tình huống căng thẳng,^[3] và đề xuất rằng chính Antalarmin, hoặc nhiều khả năng là thuốc đối kháng CRH1 mới hơn vẫn đang được phát triển,^[4] có thể hữu ích trong việc giảm hậu quả bất lợi cho sức khỏe của căng thẳng mãn tính ở người, cũng như có thể sử dụng trong điều trị các tình trạng như lo lắng, trầm cảm và nghiện ma túy.^[5]

Cấu tạo hóa học

Sự tổng hợp của CP-154,526, một chất đối kháng không peptid của thụ thể CRH1, được mô tả lần đầu tiên vào năm 1997.^[6] Antalarmin, hay CP-156,181, là một chất tương tự gần giống với cấu trúc rất giống nhau và đã được chứng minh là dễ tổng hợp hơn.^[2] Những phát hiện từ một số nghiên cứu hóa học, dược động học và dược lý chỉ ra rằng hai hợp chất này có tính chất rất giống nhau.

Cấu trúc hóa học của thụ thể CRH1 Chất đối kháng không peptide CP-154,526 và chất tương tự gần gũi của nó, Antalarmin (CP-156,181)

Cơ chế hoạt động

Gắn thụ thể

Như được chỉ ra trong Bảng 1, các xét nghiệm Adenylyl cyclase và cAMP đã được sử dụng trong các nghiên cứu chức năng khác nhau để xác định mức độ ức chế cAMP của hai chất đối kháng thụ thể CRH1: Antalarmin và CP-154,526.

Dữ liệu chức năng cho Antalarmin (CP-156,181) và CP-154,526

Mô	Loại khảo nghiệm	Hợp chất	Tham số
Con người SH-SY5Y (U nguyên bào thần kinh)	trại	Antalarmin	pKb = 9,19 [7]
Tế bào Y79 của con người (U nguyên bào võng mạc)	trại	Antalarmin	IC50 = 0,8 nM [8]
Con người SH-SY5Y	trại	CP-154,526	pKb = 7,76 [7]
Chuột Cortex	Lốc xoáy	CP-154,526	Ki = 3,7 nM [9]

Một số nghiên cứu liên kết với thụ thể đã chỉ ra rằng Antalarmin và CP-154.526 có ái lực cao với các thụ thể CRH1, với cấu hình rất giống nhau. Bảng 2 cho thấy ái lực ràng buộc của từng hợp chất trong các dòng tế bào khác nhau.

Ái lực gắn kết thụ thể CRH1 với Antalarmin và CP-154,526

Mô	Hợp chất	Ki (nM)	IC50 (nM)
Chuột cống	Antalarmin	1.9 [2]	0,04 [10]
Chuột trán Cortex	Antalarmin	1,4 [2]
Nhân bản	Antalarmin	6 [8]	5 [10]
Chuột cống	CP-154,526	1,4 [9]
Chuột Cortex	CP-154,526	5,7 [9]
Nhân bản	CP-154,526	10 [11]

Xem thêm

• CP-154,526
• Pexacerfont
• Thuốc đối kháng hormone giải phóng Corticotropin

Tham khảo

1. Zoumakis, E; Rice, K. C; Gold, P.W; Chrousos, G. P (2006). “Potential Uses of Corticotropin-Releasing Hormone Antagonists”. Annals of the New York Academy of Sciences. 1083 (1): 239–51. Bibcode:2006NYASA1083..239Z. doi:10.1196/annals.1367.021. PMID 17148743.
2. ^ Webster, E L; Lewis, D B; Torpy, D J; Zachman, E K; Rice, K C; Chrousos, G P (1996). “In vivo and in vitro characterization of antalarmin, a nonpeptide corticotropin-releasing hormone (CRH) receptor antagonist: Suppression of pituitary ACTH release and peripheral inflammation”. Endocrinology. 137 (12): 5747–50. doi:10.1210/endo.137.12.8940412. PMID 8940412.
3. Deak, Terrence; Nguyen, Kien T.; Ehrlich, Andrea L.; Watkins, Linda R.; Spencer, Robert L.; Maier, Steven F.; Licinio, Julio; Wong, Ma-Li; Chrousos, George P. (1999). “The Impact of the Nonpeptide Corticotropin-Releasing Hormone Antagonist Antalarmin on Behavioral and Endocrine Responses to Stress1”. Endocrinology. 140 (1): 79–86. doi:10.1210/endo.140.1.6415. PMID 9886810.
4. Nielsen, Darci M.; Carey, Galen J.; Gold, Lisa H. (2004). “Antidepressant-like activity of corticotropin-releasing factor type-1 receptor antagonists in mice”. European Journal of Pharmacology. 499 (1–2): 135–46. doi:10.1016/j.ejphar.2004.07.091. PMID 15363960.
5. McCarthy, J. R.; Heinrichs, S. C.; Grigoriadis, D. E. (1999). “Recent advances with the CRF1 receptor: Design of small molecule inhibitors, receptor subtypes and clinical indications”. Current Pharmaceutical Design. 5 (5): 289–315. PMID 10213797.
6. Chen, Y. L.; Mansbach, R. S.; Winter, S. M.; Brooks, E.; Collins, J.; Corman, M. L.; Dunaiskis, A. R.; Faraci, W. S.; Gallaschun, R. J. (ngày 23 tháng 5 năm 1997). “Synthesis and oral efficacy of a 4-(butylethylamino)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine: a centrally active corticotropin-releasing factor1 receptor antagonist”. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (11): 1749–1754. doi:10.1021/jm960861b. ISSN 0022-2623. PMID 9171885.
7. ^ Schoeffter, P.; Feuerbach, D.; Bobirnac, I.; Gazi, L.; Longato, R. (1999). “Functional, endogenously expressed corticotropin-releasing factor receptor type 1 (CRF1) and CRF1 receptor mRNA expression in human neuroblastoma SH-SY5Y cells”. Fundamental & Clinical Pharmacology. 13 (4): 484–489. doi:10.1111/j.1472-8206.1999.tb00007.x. ISSN 0767-3981. PMID 10456290.
8. ^ Gully, Danielle; Geslin, Michel; Serva, Laurence; Fontaine, Evelyne; Roger, Pierre; Lair, Christine; Darre, Valerie; Marcy, Claudine; Rouby, Pierre-Eric (tháng 4 năm 2002). “4-(2-Chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)-N-[(1S)-2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethyl]5-methyl-N-(2-propynyl)-1,3-thiazol-2-amine hydrochloride (SSR125543A): a potent and selective corticotrophin-releasing factor(1) receptor antagonist. I. Biochemical and pharmacological characterization”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 301 (1): 322–332. doi:10.1124/jpet.301.1.322. ISSN 0022-3565. PMID 11907190.
9. ^ Schulz, D W; Mansbach, R S; Sprouse, J; Braselton, J P; Collins, J; Corman, M; Dunaiskis, A; Faraci, S; Schmidt, A W (ngày 17 tháng 9 năm 1996). “CP-154,526: a potent and selective nonpeptide antagonist of corticotropin releasing factor receptors”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (19): 10477–10482. Bibcode:1996PNAS...9310477S. doi:10.1073/pnas.93.19.10477. ISSN 0027-8424. PMC 38410. PMID 8816826.
10. ^ Lundkvist, Johan; Chai, Zhen; Teheranian, Roya; Hasanvan, Homa; Bartfai, Tamas; Jenck, François; Widmer, Ulrich; Moreau, Jean-Luc (ngày 8 tháng 8 năm 1996). “A non peptidic corticotropin releasing factor receptor antagonist attenuates fever and exhibits anxiolytic-like activity”. European Journal of Pharmacology. 309 (2): 195–200. doi:10.1016/0014-2999(96)00337-8. ISSN 0014-2999. PMID 8874139.
11. Gottowik, J.; Goetschy, V.; Henriot, S.; Kitas, E.; Fluhman, B.; Clerc, R.G.; Moreau, J.-L.; Monsma, F.J.; Kilpatrick, G.J. (ngày 1 tháng 10 năm 1997). “Labelling of CRF1 and CRF2 receptors using the novel radioligand, [3H]-urocortin”. Neuropharmacology. 36 (10): 1439–1446. doi:10.1016/S0028-3908(97)00098-1. ISSN 0028-3908.