Ježev signalni put

Ježev protein
Identifikatori
Simbolhh
UniProtQ02936
Pretraga za
StruktureSwiss-model
DomeneInterPro
Ježev N-terminalni signal
Aktivni ježev signal
Identifikatori
SimbolHH-signal
PfamPF01085
InterProIPR000320
CATH3d1m
SCOP23d1m / SCOPe / SUPFAM
Dostupne proteinske strukture:
Pfam  strukture / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumsažetak strukture
Također pogledajte InterPro: IPR001657.

Ježev signalni put je signalni put koji prenosi informacije embrionskim ćelijama koje su potrebne za pravilnu diferencijaciju ćelija. Različiti dijelovi embrija imaju različite koncentracije ježevih signalnih proteina. Put ima ulogu i kod odrasle osobe. Bolesti povezane s kvarom ovog puta uključuju kancer.[1][2]

Signalni put ježa jedan je od ključnih regulatora razvoja životinja i prisutan je u svim bilateriama.[3] Put je dobio ime po njegovom polipeptidnom ligandu, unutarćelijskoj signalnoj molekuli zvanoj jež (Hh) koja se nalazi u voćnim mušicama iz roda Drosophila; Kaže se da larva voćne mušice kojoj nedostaje "Hh" gen liči na ježeve. Hh je jedan od drozofilinih proizvoda gena polarnosti segmenta, koji je uključen u uspostavljanje osnove tjelesnog plana. Mušice Larve bez Hh su kratke i bodljikave, nalik na životinju ježa. Molekula ostaje važna tokom kasnijih faza emberiogeneze i metamorfoze.

Sisari imaju tri ježeva homologa, pustinjski (DHH), indijski (IHH) i zvučni (SHH) od koji je sonični najbolje proučen. Put je podjednako važan tokom embrionskoog razvoja kičmenjaka i stoga je od interesa za evolucijsku razvojnu biologiju. Kod nokaut-miševa kojima nedostaju komponente puta, mozak, skelet, muskulatura, gastrointestinalni trakt i pluća ne uspijevaju se pravilno razviti. Nedavne studije ukazuju na ulogu ježeve signalizacije u regulaciji matičnih ćelija odraslih uključenih u održavanje i regeneraciju odraslih tkiva. Put je također uključen u razvoj nekih karcinoma.[1] Brojne farmaceutske kompanije aktivno razvijaju lijekove koji specifično ciljaju ježevu signalizacij u borbi protiv ove bolesti.

Voćna mušica

[uredi | uredi izvor]
Proizvodnja CiR transkripcijskog represora kada Hh nije vezan za PTCH1. Na dijagramu, "P" predstavlja fosfat.
Kada je Hh vezan za PTCH, Ci protein može djelovati kao transkripcijski faktor u jedru.

Mehanizam

[uredi | uredi izvor]

Ćelije insekata izražavaju punu veličinu transkripcijskog fasktora cinkovog prsza Cubitus interruptus (Ci), koji formira kompleks sa kinezinu sličnim proteinom Costal-2 (Cos2) i je lokalizovan u citoplazmi vezan za ćelijske mikrotubule. SCF kompleks cilja na Ci protein pune dužine 155 kDa za proteosom-ovisno cijepanje, koje generiše fragment od 75 kDa (CiR). CiR se nakuplja u ćeliji i difundira u nukleus, gdje djeluje kao korepresor za ciljne gene ježa (Hh).[4] Koraci koji vode do proteolize Ci proteina uključuju fosforilaciju Ci proteina pomoću nekoliko protein-kinaza; PKA, GSK3β i CK1.[5] "Drosophila" protein Slimb je dio SCF kompleksa koji cilja proteine za ubikvitilaciju. Slimb se vezuje za fosforilisani Ci protein.

U nedostatku Hh, transmembranski protein na ćelijskoj površini zvani PTCH1 (PTCH) djeluje tako da spriječi visoku ekspresiju i aktivnost 7 membranskog receptora[6] pod nazivom zsaglađeni (SMO). Patched ima sličnost sekvence sa poznatim membranskim transportnim proteinima. Kada je prisutan vanćelijskii Hh, on se vezuje za PATCH i inhibira ga, omogućavajući zaglađenom da se akumulira i inhibira proteolitsko cijepanje Ci proteina. Ovaj proces najvjerovatnije uključuje direktnu interakciju zaglađenog i Costal-2 i može uključivati sekvestraciju kompleksa koji sadrži Ci protein na mikrodomenu, gdje su poremećeni koraci koji vode do proteolize Ci proteina.[4] Mehanizam po čemu vezivanje Hh za PATCH dovodi do povećanih nivoa zaglađenosti nije jasno. Nakon vezivanja Hh za PATCH, nivoi zaglađenosti se znatno povećavaju u odnosu na nivo koji se održava u ćelijama kada Patch nije vezan za Hh.[7] It has been suggested that phosphorylation of Smoothened plays a role in Hh-dependent regulation of Smoothened levels.[8]


Uloga

[uredi | uredi izvor]
Interakcije između beskrilaca i ježevih

Jež ima ulogu u razvoju segmenta tijela larve i formiranju dodataka odraslih. Tokom formiranja tjelesnih segmenata u embrionu Drosophila u razvoju, pruge ćelija koje sintetiziraju transkripcijski faktor urezanost također mogu izraziti signalni protein od ćelije do ćelije ježa (zeleno na gornjoj slici). Jež se ne može slobodno kretati daleko od ćelija koje ga čine i tako aktivira samo tanku traku ćelija pored ćelija koje eksprimiraju ugravirane. Kada djeluje na ovaj lokalni način, jež djeluje kao parakrini faktor. Samo ćelije koje se nalaze na jednoj strani ćelija koje eksprimiraju urezanost su kompetentne da odgovore na ježa nakon interakcije Hh sa receptorskim proteinom PATCH (plavo na slici).

Ćelije sa zakrpljenim receptorom aktiviranim Hh sintetiziraju beskrilni protein (crveni na gornjoj slici). Ako se embrion Drosophila promijeni tako da proizvodi Hh u svim ćelijama, sve kompetentne ćelije reagiraju i formiraju širi pojas ćelija koje eksprimiraju bez krila u svakom segmentu. Gen bez krila ima uzvodnu regulatornu regiju transkripcije koja veže transkripcijski faktor Ci na način ovisan o Hh, što rezultira povećanjem transkripcije bez krila u traci ćelija pored pruga ćelija koje proizvode Hh.[9] Protein za beskrilnost djeluje kao vanćlijski signal i oblikuje susjedne redove ćelijaa tako što aktivira receptor na površini ćelije ispucanostu. Beskrilnost djeluje na ćelije koje eksprimiraju ugravirane ćelije kako bi stabilizirale pruge ugraviranog izraza. Beskrilbost je član Wnt porodice signalnih proteina od ćelije do ćelije. Uzajamno signaliziranje od strane ježa i beskrilnosti stabilizira granicu između parasegmenata (gornja slika, vrh). Njihovi na druge pruge ćelija u svakom segmentu uspostavljaju pozicioni kod koji objašnjava različite anatomske karakteristike duž prednje-zadnje ose segmenata.[10]

Protein za beskrilost naziva se "bez krila" zbog fenotipa nekih "beskrilnih" mutanata. Beskrilni i jež funkcionišu zajedno tokom metamorfoze kako bi koordinirali formiranje krila. Jež je izražen u stražnjem dijelu udova "Drosophila" u razvoju. Jež također učestvuje u koordinaciji razvoja oka, mozga, gonada, crijeva i dušnika. Smanjenje regulacije ježa je implicirano u smanjenom razvoju očiju kod amfipoda Gammarus minus[11]


Klinički značaj

[uredi | uredi izvor]

Evolucija

[uredi | uredi izvor]
Filogenetski odnos ježevog liganda (zasnovano na Ingham i McMahon, 2001).

Kopljače, koji su primitivni hordati, posjeduju samo jedan homolog drozofilskog Hh (slika). Kičmenjaci, s druge strane, imaju nekoliko ježevih liganda koji spadaju u tri podgrupe – „pustinjski“, „indijski“ i „zvučni“, svaki predstavljen jednim genom sisara. Ovo je posljedica dva kruga dupliranja cijelog genoma koji su se dogodili u ranoj evolucijskoj historiji kičmenjaka.[14] Dva takva događaja bi proizvela četiri homologna gena, od kojih je jedan morao biti izgubljen. Pustinjski ježevi su najbliži "Drosophila" "Hh". Dodatne duplikacije gena dogodile su se unutar nekih vrsta[10] kao što je zebrica Danio rerio, koja ima dodatni gen tiggywinkle hedgehog u grupi zvučni . Različite loze kičmenjaka prilagodile su ježeve jedinstvenim razvojnim procesima. Naprimjer, homolog X.laevis trakastog ježa uključen je u regeneraciju udova kosd salamandri.[15]

Gen shh je prošao ubrzanu evoluciju u lozi primata koja je dovela do ljudi.[16] Hipoteza Dorusa i saradnici da je ovo omogućilo složeniju regulaciju proteina i da je možda imalo ulogu u povećanju volumena i složenosti ljudskog mozga.

Porodica malaksalog WNT receptora ima neku sličnost sekvence sa zsglasđenošćui.[17] Izgleda da je zaglyađenot funkcionalno divergentan član nstporodice G-protein spregnutih receptorsa (GPCR) . Ostale sličnosti između WNT i Hh signalnih puteva su pregledane.[18] Nusse je primijetio da je "signalni sistem baziran na proteinima modificiranim lipidima i specifičnim membranskim translokatorima drevni i možda je bio osnivač Wnt i Hh signalnih sistema".

Sugerirano je da se signalizacija beskičmenjaka i kičmenjaka nizvodno od gena za zaglađenost značajno razlikovala.[19] Uloga spojenog supresora (SUFU) je poboljšana kod kičmenjaka u poređenju sa Drosophila gdje je njegova uloga relativno mala. Costal-2 je posebno važan kod Drosophila. Protein spojena kinaza je regulator SUFU u Drosophila, ali možda nems ulogu u Hh putu kičmenjaka.[20] Kod kičmenjaka, Hh signalizacija je u velikoj mjeri uključena u razvoj cilija.[21]

Postoji upečatljiva evolucija nivoa domena prisutna u porodici ježevih proteina, N-terminalnom domenu (Hedge) i ]]C-terminal]]nom domenu (Hog), koji su kasnije spojeni u jednu transkripcijsku jedinicu.[22][23] Domen Hog sadrži sekvencu pod nazivom Hint (Hedgehog INTein), koja je po sekvenci i funkciji slična bakterijskim i gljivnim inteinima.[24] Domen Hog prisutan je u mnogim eukariotskim granama, tj. u crvenim algama, mahovinama, dinoflagelatima, jakobidima i drugim jednoćelijskim eurkariotima.[25] Choanoflagellata sadrže gen koji se zove hoglet koji takođe kodira ježev C-terminalni domen, Hog domen. Međutim, hoanflagelati i niži eukarioti ne sadrže regije slične domenu ograde, što sugerira da je HOG prvI evoluiraO.[24][25] Porifere imaju oba proteini slični hedg-u (zvani hedgling) i proteini slični Hog-u, ali oni postoje kao dvije potpuno odvojene transkripcijske jedinice.[22][23] Cnidaria sadrže sonične i hog gene, ali imaju i kompletan ježev gen, što ukazuje da su sa Hog spojeni u hedgehog nakon posljednjeg zajedničkog pretka porifera i knidarija.[23]

Bilateria ne sadrže hedgging gene, što sugerira da su oni izgubljeni delecijama prije nego što se ova grana odvojila od ostalih metazoa.[3] Međutim, geni koji sadrže Hog domen bez Hedge domena prisutni su u nekoliko bilateralijskih linija. Nalaze se u Lophotrochozoa i Nematoda.[26] Geni nalik ježu, 2 Patch homologa i geni srodni sa njima postoje u crvu C. elegans.[27][28] Pokazalo se da ovi geni kodiraju proteine koji imaju ulogu u razvoju C. elegans.[27][28] Dok su Enoplea nematode zadržale vjerodostojnog ježa, Chromadorea su izgubili arhetipskog ježa i umjesto toga razvili su prošireni repertoar od 61 divergentnog poluortolognog gena s novim N-terminalnim domenima povezanim sa Hogom.[25][26] Ovi N-terminalni domeni povezani sa Hogom u C. elegans su naknadno klasificirani, prvo Warthog (WRT) i Groundhog (GRD), a zatim Ground-liki (GRL) i Quahog (QUA).[27][28] C. elegans, zajedno sa drugim vrstama nematoda, izgubili su GPCR Smoothened.[27][28]

Pretpostavlja se da je konačno porijeklo ježevog signalnog puta bakterijski regulatorni put hopanoida koji su uobičajene lipidne komponente u bakterijama i strukturni su analozi steroida.[29]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b Jamieson C, Martinelli G, Cortes J (septembar 2020). "Hedgehog Pathway Inhibitors: A New Therapeutic Class for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia". Blood Cancer Discovery. 1 (2): 134–145. doi:10.1158/2643-3230.BCD-20-0007. PMC 8447269 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 34661144 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  2. ^ Kimball's Biology Pages Arhivirano 26. 6. 2008. na Wayback Machine, The Hedgehog Signaling Pathway
  3. ^ a b Ingham PW, Nakano Y, Seger C (juni 2011). "Mechanisms and functions of Hedgehog signalling across the metazoa". Nature Reviews Genetics. 12 (6): 393–406. doi:10.1038/nrg2984. PMID 21502959. S2CID 33769324.
  4. ^ a b Collins RT, Cohen SM (maj 2005). "A genetic screen in Drosophila for identifying novel components of the hedgehog signaling pathway". Genetics. 170 (1): 173–84. doi:10.1534/genetics.104.039420. PMC 1449730. PMID 15744048.
  5. ^ Lum L, Beachy PA (juni 2004). "The Hedgehog response network: sensors, switches, and routers". Science. 304 (5678): 1755–9. Bibcode:2004Sci...304.1755L. CiteSeerX 10.1.1.476.3902. doi:10.1126/science.1098020. PMID 15205520. S2CID 13949436.
  6. ^ Chen W, Ren XR, Nelson CD, Barak LS, Chen JK, Beachy PA, de Sauvage F, Lefkowitz RJ (decembar 2004). "Activity-dependent internalization of smoothened mediated by beta-arrestin 2 and GRK2". Science. 306 (5705): 2257–60. Bibcode:2004Sci...306.2257C. doi:10.1126/science.1104135. PMID 15618519. S2CID 12823611.
  7. ^ Alcedo J, Zou Y, Noll M (august 2000). "Posttranscriptional regulation of smoothened is part of a self-correcting mechanism in the Hedgehog signaling system". Molecular Cell. 6 (2): 457–65. doi:10.1016/S1097-2765(00)00044-7. PMID 10983991.
  8. ^ Apionishev S, Katanayeva NM, Marks SA, Kalderon D, Tomlinson A (januar 2005). "Drosophila Smoothened phosphorylation sites essential for Hedgehog signal transduction". Nature Cell Biology. 7 (1): 86–92. doi:10.1038/ncb1210. PMID 15592457. S2CID 5958856.
  9. ^ Von Ohlen T, Lessing D, Nusse R, Hooper JE (mart 1997). "Hedgehog signaling regulates transcription through cubitus interruptus, a sequence-specific DNA binding protein". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (6): 2404–9. Bibcode:1997PNAS...94.2404V. doi:10.1073/pnas.94.6.2404. PMC 20100. PMID 9122207.
  10. ^ a b Ingham PW, McMahon AP (decembar 2001). "Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles". Genes & Development. 15 (23): 3059–87. doi:10.1101/gad.938601. PMID 11731473.
  11. ^ Aspiras AC, Prasad R, Fong DW, Carlini DB, Angelini DR (maj 2012). "Parallel reduction in expression of the eye development gene hedgehog in separately derived cave populations of the amphipod Gammarus minus". Journal of Evolutionary Biology. 25 (5): 995–1001. doi:10.1111/j.1420-9101.2012.02481.x. PMID 22462461. S2CID 37541721.
  12. ^ Šablon:ClinicalTrialsGov
  13. ^ Šablon:ClinicalTrialsGov
  14. ^ Wada H, Makabe K (2006). "Genome duplications of early vertebrates as a possible chronicle of the evolutionary history of the neural crest". International Journal of Biological Sciences. 2 (3): 133–41. doi:10.7150/ijbs.2.133. PMC 1474148. PMID 16763673.
  15. ^ Stark DR, Gates PB, Brockes JP, Ferretti P (juli 1998). "Hedgehog family member is expressed throughout regenerating and developing limbs". Developmental Dynamics. 212 (3): 352–63. doi:10.1002/(SICI)1097-0177(199807)212:3<352::AID-AJA3>3.0.CO;2-G. PMID 9671939.
  16. ^ Dorus S, Anderson JR, Vallender EJ, Gilbert SL, Zhang L, Chemnick LG, Ryder OA, Li W, Lahn BT (juli 2006). "Sonic Hedgehog, a key development gene, experienced intensified molecular evolution in primates". Human Molecular Genetics. 15 (13): 2031–7. doi:10.1093/hmg/ddl123. PMID 16687440.
  17. ^ Graul RC, Sadée W (2001). "Evolutionary relationships among G protein-coupled receptors using a clustered database approach". AAPS PharmSci. 3 (2): 25–42. doi:10.1208/ps030212. PMC 2779559. PMID 11741263.
  18. ^ Nusse R (novembar 2003). "Wnts and Hedgehogs: lipid-modified proteins and similarities in signaling mechanisms at the cell surface". Development. 130 (22): 5297–305. doi:10.1242/dev.00821. PMID 14530294.
  19. ^ Varjosalo M, Li SP, Taipale J (februar 2006). "Divergence of hedgehog signal transduction mechanism between Drosophila and mammals". Developmental Cell. 10 (2): 177–86. doi:10.1016/j.devcel.2005.12.014. PMID 16459297.
  20. ^ Chen MH, Gao N, Kawakami T, Chuang PT (august 2005). "Mice deficient in the fused homolog do not exhibit phenotypes indicative of perturbed hedgehog signaling during embryonic development". Molecular and Cellular Biology. 25 (16): 7042–53. doi:10.1128/MCB.25.16.7042-7053.2005. PMC 1190231. PMID 16055716.
  21. ^ Huangfu D, Anderson KV (januar 2006). "Signaling from Smo to Ci/Gli: conservation and divergence of Hedgehog pathways from Drosophila to vertebrates". Development. 133 (1): 3–14. doi:10.1242/dev.02169. PMID 16339192.
  22. ^ a b Matus DQ, Magie CR, Pang K, Martindale MQ, Thomsen GH (januar 2008). "The Hedgehog gene family of the cnidarian, Nematostella vectensis, and implications for understanding metazoan Hedgehog pathway evolution". Developmental Biology. 313 (2): 501–18. doi:10.1016/j.ydbio.2007.09.032. PMC 2288667. PMID 18068698.
  23. ^ a b c Adamska M, Matus DQ, Adamski M, Green K, Rokhsar DS, Martindale MQ, Degnan BM (oktobar 2007). "The evolutionary origin of hedgehog proteins". Current Biology. 17 (19): R836-7. doi:10.1016/j.cub.2007.08.010. PMID 17925209. S2CID 15158554.
  24. ^ a b Snell EA, Brooke NM, Taylor WR, Casane D, Philippe H, Holland PW (februar 2006). "An unusual choanoflagellate protein released by Hedgehog autocatalytic processing". Proceedings. Biological Sciences. 273 (1585): 401–7. doi:10.1098/rspb.2005.3263. PMC 1560198. PMID 16615205.
  25. ^ a b c Bürglin TR (mart 2008). "Evolution of hedgehog and hedgehog-related genes, their origin from Hog proteins in ancestral eukaryotes and discovery of a novel Hint motif". BMC Genomics. 9 (127): 127. doi:10.1186/1471-2164-9-127. PMC 2362128. PMID 18334026.
  26. ^ a b Bürglin TR (2008). "The Hedgehog protein family". Genome Biology. 9 (11): 241. doi:10.1186/gb-2008-9-11-241. PMC 2614485. PMID 19040769.
  27. ^ a b c d Zugasti O, Rajan J, Kuwabara PE (oktobar 2005). "The function and expansion of the Patched- and Hedgehog-related homologs in C. elegans". Genome Research. 15 (10): 1402–10. doi:10.1101/gr.3935405. PMC 1240083. PMID 16204193.
  28. ^ a b c d Bürglin TR, Kuwabara PE (januar 2006). "Homologs of the Hh signalling network in C. elegans". WormBook: 1–14. doi:10.1895/wormbook.1.76.1. PMC 4781598. PMID 18050469.
  29. ^ Hausmann G, von Mering C, Basler K (juni 2009). "The hedgehog signaling pathway: where did it come from?". PLOS Biology. 7 (6): e1000146. doi:10.1371/journal.pbio.1000146. PMC 2698682. PMID 19564910.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Commons logo
Commons logo
Commons ima datoteke na temu: Ježev signalni put

Šablon:Ćelijska signalizacija Šablon:Ježev signalni put