Selektivni modulator glukokortikoidnih receptora

Maprakorat
Naziv lijeka	Maprakorat
Druga imena	SEGRM SEGRA
Grupa	Antiupalni lijekovi Antikancerogeni (?) potencijanno atopični dermatitis, glaukom, katarakt, očna infekcija
Klasifikacija
Dostupnost bez recepta: Pretklinički i klinički testovi
Stručne informacije
Hemijske osobine
nema formule Ime po IUPAC
Farmakokinetičke osobine
Biološka raspoloživost	Glukokortikoidni receptor
Metabolizam	Jetreni
Izlučivanje	Izmokravanje

Benzopiranokvinolin A 276575, primjer SEGRA

Selektivni modulatori glukokortioidnih receptora (SEGRM) i – selektivni antagonisti glukokortikoidnih receptora (SEGRA) , formalno poznati antagonisti disociranih glukokortikoidnih receptora (DIGRA) – su klasa eksperimentalnih lijekova sa poželjnim potencijalom protivupalnnih, imunosupresijskih ili antikancerogenih svojstva klasičnih glukokortikoidnih lijekova, ali s manje nuspojava, kao što je atrofija kože. Iako su dosad kulminirali tek pretklinički dokazi o anti-upalnim efektima SEGRAM-a njihovi efekti na kancere još uvijek su nepoznati.^{[1][2][3][4][5][6][7][8][9][10]}

Selektivni antagonisti gluokorticoidnih receptoa (SEGRA) su historijski tipske steroidne strukture, dok su selektivni modulčatori glukokortikoidnih receptora (SEGRM) tipski ne-steroidi. Kombinirana skraćenica selectivnih antagonista i modulatora glukokortikoidnih receptora je SEGRAM.^[1] Broj takvih liganda raste i procjenjuju se u pretkliničkom i kliničkom testiranju.

Hemijska struktura

RU 24858 – SEGRA sa steroidnom strukturom

Oktahidrofenantren-2,7-diol izvedenica sa obilježjima SEGRA

Rani SEGRA preparati su bili sintetski steroidi. Primjer je RU 24858, jedan od prvih publiciranih spojeva ovog tipa. Mnogi noviji SEGRA spojevi imaju drugačiji okvir, iako je sličnost sa steroidima i dalje uočljiva u molekulama kao što su benzopiranokvinolin A 276575 ili oktahidrofenantren-2,7-diol derivati. Svi ovi spojevi ispoljavaju svojstva koja se očekuju od SEGRA preparata u ćelijskim i životinjskim modelima.^[11]

Maprakorat je jedan od brojnih trifluoropropanolamina i –amida koji su strukturno manje slični steroidima. Ostali tipski primjeri ove grupe su tipa ZK 216348 i 55D1E1. Glomazniji su biciklični aromatski supstituenti (R¹ i R²) za strukturne sličnosti sa kortikoidima. R konformacije atoma asimetričnog ugljika izgleda bitan za GR afinitet.

Mehanizam djelovanja

I neselektivni i selektivni antagonisti glukokortikoidnih receptora djeluju na osnovu vezanja i aktivcije glukokortikoidnih receptora (GR). Nasuprot tome, glukokortikoidi, aktiviraju GR djelovanjem (najmanje) dva puta transdukcije signala. SEGRAM-i activiraju GR na takav način da jedino operiraju tokom dva glavna moguća puta.

U odsustvu glukokortikoida, glukokorikoidni receptori (GR) se nalazi u citosolu, u neaktivnom stanju i u kompleksu sa proteinima toplotnog šoka (SPID) i imunofilinima. Vezanje glukokortikoida za GR aktivira receptore, izazivajući konformacijske promjene u GR, a time i disocijaciju granica proteina toplotnog šoka. |Aktivirani GR, onda mogu regulirati ekspresiju gena preko jednog od dva puta:

Transaktivacija

Prvi (direktni) put se naziva transaktivacija, pri kojoj je aktiviran GR dimer translokacijski u jedru, a veže se na specifične sekvence DNK pod nazivom element glukokortikoidnog odgivora (GRE). Kompleks GR/ DN , uključuje GR i druge proteine koji transkribiraju nizvodnu DNK u iRNK i na kraju protein. Primjeri odgovornih gena za glukokortikoide uključuju one koji kodiraju aneksin A1, TSC22D3 (također poznat kao GILZ), angiotenzin-konvertirajući enzim, neutralnu endopeptidazu i drugw protivupalne proteine.

Transrepresija

Drugi (indirektni) put se naziva transrepresija, u kojoj se monomerni GR veže za druge faktore transkripcije, kao što su NF-kB i AP-1 i sprečava ove gornje u reguliranju ekspresiju svojih ciljnih gena. Ciljni geni kodiraju proteine kao što su ciklooksigenaze, NO sintaze, fosfolipaza A2, faktor nekroze tumora, pretvarajući beta faktor rasta, ICAM-1 i niz drugih proupalnih proteina.

Trifluoroizopropanolamin

Stoga su proivupalni efekti glukokortikoida rezultat oba puta, i transactivacije i transrepresije. Nasuprot tome, studije na pacovima i miševima su pokazale da je većina nuspojava glukokortikoida, kao što su dijabetesdijabetogena aktivnost, osteoporoza, kao i atrofije kože, uglavnom izazvane transaktivacijom. Selektivni glukokortikoidi koji je u stanju za transrepresiju bez transativacije trebaju sačuvati mnoge poželjne terapeutske protivupalne efekte, a minimizirati takve, posebno neželjene nuspojave.

Početni dokazi da transpresija sama može biti dovoljna za protivupalni odgovor se objašnjava uvođenjem mutacija u GR miševe koji spriječava aktivnost GR od dimeriziranja i vezanja za DNK i time blokira transactivaciju. U isto vrijeme, ova mutacija nije ometala transrepresiju. Dok je GR jod suštinske važnosti za opstanak, miševi su i se dalje održivali. Međutim, kada su ovi miševi tretirani sintetskkim glukokortikoidimom deksametazonom, nije bilo porasta glukoze. Ovakom tretirani miševi su otporni na upalni podsticaj. Dakle, ovi miševi su dalki odgovor zaa protivupalne efekte deksametazona, ali su bili otporni na barem neke od nuspojava.

Baš kao i glukokortikoidi, SEGRAM-i vežuu za GR i aktiviraju ga. Međutim, za razliku od glukokortikoida, oni selektivno aktiviraju GR na takav način da oni daju poboljšanu terapeutsku korist. Generalno, za određene bolesti na bazi upale, SEGRAM-ima je potrebna jača transrepresija od transaktivacije ili, još bolje, samo transrepresija, bez transactivacije. Ova vrsta selektivnog aktiviranja GR bi trebala rezultirati manjom učestalošću nuspojava od očekivanih neželjenih efekata koji se javljaju u dužim tretmanima klasičnim glukokortikoidima.

Također pogledajte

• Selektivni modulator receptora
• Selektivni modulator androgenog receptora
• Selektivni modulator estrogenog receptora

Reference

1. Sundahl N, Bridelance J, Libert C, De Bosscher K, Beck IM. "Selective glucocorticoid receptor modulation: New directions with non-steroidal scaffolds". Pharmacology & Therapeutics; http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725815000923. Vanjski link u parametru |journal= (pomoć)
2. Yemelyanov A, Czwornog J, Gera L, Joshi S, Chatterton RT, Budunova I. "Novel steroid receptor phyto-modulator compound a inhibits growth and survival of prostate cancer cells". Cancer Research. 68 (12): 4763–73. Zanemaren tekst "2008" (pomoć); Zanemaren tekst "http://cancerres.aacrjournals.org/content/68/12/4763.long" (pomoć)
3. Lesovaya EA, Yemelyanov AY, Kirsanov KI, Yakubovskaya MG, Budunova IV. "Antitumor effect of non-steroid glucocorticoid receptor ligand CpdA on leukemia cell lines CEM and K562". Biochemistry. Biokhimii͡A. 76 (11): 1242–52http://download-v2.springer.com/static/pdf/110/art%253A10.1134%252FS000629791111006X.pdf?token2=exp=1432824432~acl=%2Fstatic%2Fpdf%2F110%2Fart%25253A10.1134%25252FS000629791111006X.pdf*~hmac=20c26e0aa2b44597b9a9085299d9305992a1fff3a399e33684d79db31aca4732.
4. Mealy N, Dulsat C (2009). "36th Annual Meeting of the Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF)". Drugs Fut. 34 (4): 341.
5. Robinson RP, Buckbinder L, Haugeto AI, McNiff PA, Millham ML, Reese MR, Schaefer JF, Abramov YA, Bordner J, Chantigny YA, Kleinman EF, Laird ER, Morgan BP, Murray JC, Salter ED, Wessel MD, Yocum SA (2009). "Octahydrophenanthrene-2,7-diol analogues as dissociated glucocorticoid receptor agonists: discovery and lead exploration". Journal of Medicinal Chemistry. 52 (6): 1731–43. doi:10.1021/jm801512v. PMID 19239259.
6. Biggadike K, Boudjelal M, Clackers M, Coe DM, Demaine DA, Hardy GW, Humphreys D, Inglis GG, Johnston MJ, Jones HT, House D, Loiseau R, Needham D, Skone PA, Uings I, Veitch G, Weingarten GG, McLay IM, Macdonald SJ. "Nonsteroidal glucocorticoid agonists: tetrahydronaphthalenes with alternative steroidal A-ring mimetics possessing dissociated (transrepression/transactivation) efficacy selectivity". Journal of Medicinal Chemistry. 50 (26): 6519–34. doi:10.1021/jm070778w. PMID 18038970.
7. Heinemann A, Schuligoi R (2008). "Glucocorticoide – potent und umstritten" [Glucocorticoids – potent and controversial]. Österreichische Apothekerzeitung (jezik: German). 62 (23).^{[mrtav link]}
8. Schäcke H, Berger M, Rehwinkel H, Asadullah K. "Selective glucocorticoid receptor agonists (SEGRAs): novel ligands with an improved therapeutic index". Molecular and Cellular Endocrinology. 275 (1–2): 109–17. doi:10.1016/j.mce.2007.05.014. PMID 17630119.
9. Schäcke H, Hennekes H, Schottelius A, Jaroch S, Lehmann M, Schmees N, Rehwinkel H, Asadullah K (2002). "SEGRAs: a novel class of anti-inflammatory compounds". Ernst Schering Research Foundation Workshop (40): 357–71. PMID 12355726.
10. Lin CW, Nakane M, Stashko M, Falls D, Kuk J, Miller L, Huang R, Tyree C, Miner JN, Rosen J, Kym PR, Coghlan MJ, Carter G, Lane BC. "trans-Activation and repression properties of the novel nonsteroid glucocorticoid receptor ligand 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(1-methylcyclohexen-3-y1)-1H-[1]benzopyrano[3,4-f]quinoline (A276575) and its four stereoisomers" (Free full text). Molecular Pharmacology. 62 (2): 297–303. doi:10.1124/mol.62.2.297. PMID 12130681.^{[mrtav link]}
11. http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14694204; Free full text.

Vanjski linkovi