Skalkottas se narodil na řeckém ostrově Euboea v chudé rodině. Otec byl řezač mramoru a lidový muzikant. Na housle začal hrát v pěti letech pod vedením svého otce a strýce Kostase. O tři roky později se rodina přestěhovala do Athén, protože Kostas ztratil místo městského kapelníka. Nikos pokračoval ve studiu hudby na athénské konzervatoři, kterou s vynikajícím prospěchem absolvoval v roce 1920. Získal stipendium z Averoffovy nadace, které mu umožnilo pokračovat ve studiu v zahraničí.
V letech 1921–1933 žil v Berlíně. Nejprve studoval hru na housle u Willy Hesse na Pruské akademii umění. V roce 1923 se rozhodl studovat kompozici. Jeho učiteli byli Robert Kahn, Paul Juon, Kurt Weill a Philipp Jarnach. V letech 1927–1932 byl žákem Arnolda Schoenberga v jeho berlínské mistrovské třídě. Po několik let žil s houslistkou Matla Temko, se kterou měl dvě děti.
V březnu 1933 byl donucen chudobou a dluhy k návratu do Athén. Měl původně v úmyslu se vrátit do Berlína, ale utrpěl nervové zhroucení a řecké úřady mu odebraly pas, údajně proto, že nevykonal vojenskou službu. V Řecku tak zůstal až do konce svého života. Živil se jako houslista v athénských orchestrech. Pracoval také Archivu lidové hudby v Athénách na transkripci řeckých lidových písní do běžné evropské notace. Během německé okupace Řecka za 2. světové války byl po několik měsíců internován. V roce 1946 se oženil s klavíristkou Marií Pangaliovou, se kterou měl dva syny. V roce 1949, krátce po narození druhého syna, zemřel.