Die Bernthsen-Reaktion oder auch Bernthsen-Acridin-Synthese ist eine Namensreaktion der organischen Chemie. Sie wurde zum ersten Mal im Jahr 1878 von August Bernthsen (1855–1931) veröffentlicht. Es handelt sich um eine der ersten Acridin-Synthesen durch Erwärmung von Diphenylaminen mit Benzonitril. Dies ist jedoch eine veraltete Variante dieser Reaktion. Heute nutzt man statt des Benzonitril bevorzugt eine Carbonsäure und Zinkchlorid.[1] Die so erzeugten Acridine können in Chinoline weiter verarbeitet werden.[2]
Im Folgenden ist ein Mechanismus beschrieben, wie er für diese Reaktion postuliert wird:[2]
Zunächst versetzt man Carbonsäure 1 mit Zinkchlorid, wodurch sich unter Abspaltung von Zinkoxid und Wasser ein Carbonsäurechlorid 2 bildet (aus Gründen der Stöchiometrie müssen zwei Moleküle der Carbonsäure auf ein Teilchen Zinkchlorid kommen). Dieses Carbonsäurechlorid reagiert mit Diphenylamin 3 in einer Friedel-Crafts-Acylierung über die Zwischenstufe 4 zum Keton 5. Zinkchlorid polarisiert die Carbonylgruppe des Ketons unter Ausbildung des Zwischenzustands 6 – hier angedeutet durch die gestrichelte Linie. Eine intramolekulare elektrophile Substitution führt dann über das Intermediat 7 zu dem tricyclischen Alkohol 8. Mit Chlorwasserstoff wird das Stickstoffatom in 8 protoniert, wodurch sich das Salz 9 bildet. Die stufenweise Eliminierung von Chlorwasserstoff und Wasser führt zur Bildung des substituierte Acridins 10.
Aus dem in der Reaktion anfallenden Zinkoxid und Chlorwasserstoff kann Zinkchlorid zurückgewonnen werden: