Endocannabinoid-System

Video: Das Endocannabinoid-System und die Wirkung von THC

Das Endocannabinoid-System (Abk. für endogenes Cannabinoid-System) ist ein Teil des Nervensystems und umfasst die Cannabinoid-Rezeptoren CB₁ und CB₂ mit ihren natürlichen Liganden und der nachgeschalteten intrazellulären Signaltransduktion nach der Ligandenbindung in Vertebraten.

Geschichte

Namensgebend waren die Wirkstoffe der Cannabispflanze, die Cannabinoide, die zur Entdeckung dieses Systems geführt haben. Die Entdeckung dieser spezifischen Rezeptoren führte zur Vermutung, dass es folglich auch körpereigene Liganden (Endocannabinoide) für diese Rezeptoren geben müsse. Diese Vermutung wurde durch nachfolgende Forschungsergebnisse bestätigt.

1992 konnten Devane und Kollegen aus Schweinehirnen die erste Substanz, die an den CB₁-Rezeptor bindet, isolieren und in der Folge synthetisieren: ein Kondensationsprodukt aus Arachidonsäure und Ethanolamin, das N-Arachidonylethanolamid (AEA), das oft als Anandamid (in Anlehnung an das Sanskrit-Wort für „Glückseligkeit“: Ananda) bezeichnet wird. 1993 folgten als weitere Substanzen γ-Linolenoylethanolamid und Docosatetraenoylethanolamid, 1997 2-Arachidonylglycerol (2-AG), 2001 2-Arachidonylglycerylether („Noladinäther“) und 2002 das O-Arachidonylethanolamid (Virodhamin).

Cannabinoid-Rezeptoren

Cannabinoide aktivieren sogenannte Cannabinoid-Rezeptoren. Bisher sind zwei Cannabinoid-Rezeptoren beschrieben worden, die beide zu der Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören.^[1] Beide Cannabinoid-Rezeptoren modulieren verschiedene Ionenkanäle. Weiterhin werden verschiedene Signalwege innerhalb der Zelle durch Cannabinoid-Rezeptoren beeinflusst:

1. Der Cannabinoid-Rezeptor 1 (oder kurz: CB₁) findet sich vorwiegend in Nervenzellen. Am häufigsten kommt er im Kleinhirn, in den Basalganglien sowie im Hippocampus vor. Aber auch im peripheren Nervensystem (z. B. im Darm) ist er zu finden.
2. Der Cannabinoid-Rezeptor 2 (oder kurz: CB₂) findet sich dagegen vorwiegend auf Zellen des Immunsystems und auf Zellen, die am Knochenauf- (Osteoblasten) und -abbau (Osteoklasten) beteiligt sind.

Weiterhin nimmt man an, dass die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren GPR18, GPR119 und GPR55 auch Cannabinoid-Rezeptoren im Endocannabinoid-System sind.^{[2][3][4][5][6]}

Agonisten und Antagonisten

Das Cannabinoidsystem lässt sich pharmakologisch beeinflussen. Agonistisch wirken Cannabinoide, siehe dazu Dronabinol. Antagonistisch wirkt der CB₁-Blocker Rimonabant, der von September 2006 bis 2008 in Deutschland für die Behandlung der abdominellen Adipositas erhältlich war (mittlerweile wurde er wieder vom Markt genommen) und auch als unterstützendes Medikament zur Entwöhnung von Nikotin oder Alkohol eine medizinische Bedeutung hätte erlangen können, sofern er nicht aufgrund seiner psychischen Nebenwirkungen vom Markt genommen worden wäre.

Im Bereich der Forschung findet des Weiteren eine Vielzahl an Agonisten und Antagonisten Einsatz. So wird es möglich, selektiv einen der Rezeptor-Typen zu blockieren oder zu aktivieren, ohne den anderen zu beeinflussen.

N-Palmitoylethanolamin (PEA) ist eine weitere Substanz mit endocannabinoidartiger Wirkung, die im Stratum granulosum der Haut vorkommt und u. a. eine antioxidative Schutzwirkung gegenüber UVB-Strahlung besitzt.

2-Arachidonylglycerol und Arachidonylethanolamid sind Derivate der Arachidonsäure und werden über Enzyme im Lipidstoffwechsel gebildet.

Funktionelle Bedeutung

Über die funktionelle Bedeutung des Endocannabinoid-Systems ist bisher nur wenig bekannt. Die Verteilung der Rezeptoren deutet bereits eine Reihe möglicher Funktionen an. So wird vermutet, dass der CB₂-Rezeptor eine wichtige Rolle in der Regulation bzw. Modulation des Immunsystems spielt.

Da die Hirnregionen, in denen der CB₁-Rezeptor vorwiegend gefunden wird eine wichtige Rolle bei Gedächtnis (Hippocampus und Kleinhirn) sowie Bewegungsregulation (Basalganglien und Kleinhirn) spielen, liegt die Vermutung nahe, dass Endocannabinoide Lern- und Bewegungsprozesse beeinflussen.^[7][8]

Endogene Cannabinoide werden von postsynaptischen Nervenzellen in den synaptischen Spalt freigesetzt und wirken retrograd (rückkoppelnd) auf das präsynaptische Neuron. Dies erzeugt eine Hemmung der Transmitterwirkung an der betroffenen Synapse. Diese Wirkung wird durch drei verschiedene Mechanismen vermittelt:

1. Herabsetzung der Aktivität präsynaptischer Calciumkanäle,
2. Steigerung der Aktivität postsynaptischer Calciumkanäle und
3. Hemmung der Adenylylcyclase und dadurch Herabsetzung der Aktivität der Proteinkinase A.

Speziell im Kleinhirn wurden bereits cannabinoidabhängige Formen von synaptischer Plastizität identifiziert. Diese heißen depolarization-induced suppression of excitation (DSE) und depolarization-induced suppression of inhibition (DSI). Beide treten an Synapsen der Purkinjezellen auf, DSE an den erregenden und DSI an den hemmenden Synapsen.
An Purkinjezellen wurde jedoch kürzlich auch eine rezeptorunabhängige Wirkung von Endocannabinoiden gefunden. Endocannabinoide hemmen demnach direkt die P-Typ-Calciumkanäle in diesen Zellen.
Die endogene Aktivierung des CB₁-Rezeptors ist notwendig für die korrekte Adaptation des Lidschlussreflexes. Diese Form des assoziativen Lernens findet ausschließlich im Kleinhirn statt.

Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass der CB₁-Rezeptor notwendig für das Löschen negativer Erinnerungen sein könnte. Endocannabinoide könnten demnach eine wichtige Rolle bei Angststörungen spielen. Eine Studie am Max-Planck-Instituts für Psychiatrie an Knockout-Mäusen ohne CB₁-Rezeptoren hatte zum Ergebnis, dass das Verlernen negativer Erfahrungen deutlich erschwert war.^[9][10]

Weitere physiologische Prozesse mit Beteiligung des Endocannabinoidsystems sind u. a. Schmerzzustände, Schlafinduktion, Appetit- und Motilitätssteuerung, Temperatursteuerung, Neuroprotektion und Krebs.^[11][12]

Studien mit zum Teil widersprüchlichen Ergebnissen wurden durchgeführt bei Patienten mit

• Bewegungsstörungen, so bei Dystonie, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Chorea Huntington und Morbus Parkinson
• multipler Sklerose, zur Beeinflussung von Ataxie, neurogener Blasenentleerungsstörung, Schmerzen, Spastizität, Tremor und Hemmung der Neurodegeneration
• anderen Erkrankungen, die mit Spastizität einhergehen (Querschnittlähmung, AIDS-Enzephalomyelopathie)
• verschiedenen neurologischen Schmerzsyndromen (verschiedene Kopfschmerzformen, Neuralgien, Neuropathien)
• Epilepsie
• Schädelhirntrauma, neurodegenerative Erkrankungen, amyotropher Lateralsklerose (zur Neuroprotektion)
• postoperativem und durch Chemotherapie bedingtem Erbrechen

Literatur

• Franjo Grotenhermen: Endogene Cannabinoide und das Endocannabinoidsystem. In: von Heyden M., Jungaberle H., Majić T. (eds) Handbuch Psychoaktive Substanzen. Springer Reference Psychologie. Springer, Berlin, Heidelberg, 2018, pp 411-420, doi:10.1007/978-3-642-55125-3_39, ISBN 978-3-642-55125-3
• E. B. Russo: Beyond Cannabis: Plants and the Endocannabinoid System. In: Trends in pharmacological sciences. Band 37, Nummer 7, Juli 2016, S. 594–605, doi:10.1016/j.tips.2016.04.005, PMID 27179600 (Review).
• T. T. Lee, B. B. Gorzalka: Evidence for a Role of Adolescent Endocannabinoid Signaling in Regulating HPA Axis Stress Responsivity and Emotional Behavior Development. In: International review of neurobiology. Band 125, 2015, S. 49–84, doi:10.1016/bs.irn.2015.09.002, PMID 26638764.
• Raphael Mechoulam, Linda A. Parker: The Endocannabinoid System and the Brain. In: Annual Review of Psychology. 64, 2013, S. 21–47, doi:10.1146/annurev-psych-113011-143739
• Franjo Grotenhermen, Kirsten Müller-Vahl: Das therapeutische Potenzial von Cannabis und Cannabinoiden. In: Dtsch Arztebl Int 2012, 109(29-30), S. 495–501, doi:10.3238/arztebl.2012.0495.
• J. Guindon, A. G. Hohmann: The endocannabinoid system and cancer: therapeutic implication. In: British journal of pharmacology. Band 163, Nummer 7, August 2011, S. 1447–1463, doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01327.x, PMID 21410463, PMC 3165955 (freier Volltext) (Review).
• M. Schneider: Puberty as a highly vulnerable developmental period for the consequences of cannabis exposure. In: Addiction biology. Band 13, Nummer 2, Juni 2008, S. 253–263, ISSN 1369-1600. doi:10.1111/j.1369-1600.2008.00110.x. PMID 18482434. (Review).

Weblinks

• Cannabinoidsystem – Funktion und Bedeutung für die Therapie
• Neuer Regulationsmechanismus für Knochenwachstum beschrieben (archiviert)

Einzelnachweise

1. L. Console-Bram, J. Marcu, M. E. Abood: Cannabinoid receptors: nomenclature and pharmacological principles. In: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. Band 38, Nummer 1, Juli 2012, S. 4–15, ISSN 1878-4216. doi:10.1016/j.pnpbp.2012.02.009, PMID 22421596, PMC 3378782 (freier Volltext).
2. GPR119 G protein-coupled receptor 119 (human). In: ncbi.nlm.nih.gov. Abgerufen am 18. Dezember 2015. 
3. GPR18 G protein-coupled receptor 18 (human). In: ncbi.nlm.nih.gov. Abgerufen am 18. Dezember 2015. 
4. GPR55 G protein-coupled receptor 55 (human). In: ncbi.nlm.nih.gov. Abgerufen am 18. Dezember 2015. 
5. A. J. Brown: Novel cannabinoid receptors. In: British journal of pharmacology. Band 152, Nummer 5, November 2007, S. 567–575, doi:10.1038/sj.bjp.0707481, PMID 17906678, PMC 2190013 (freier Volltext) (Review).
6. D. McHugh, S. S. Hu, N. Rimmerman, A. Juknat, Z. Vogel, J. M. Walker, H. B. Bradshaw: N-arachidonoyl glycine, an abundant endogenous lipid, potently drives directed cellular migration through GPR18, the putative abnormal cannabidiol receptor. In: BMC neuroscience. Band 11, 2010, S. 44, doi:10.1186/1471-2202-11-44, PMID 20346144, PMC 2865488 (freier Volltext).
7. P. E. Castillo, T. J. Younts, A. E. Chávez, Y. Hashimotodani: Endocannabinoid signaling and synaptic function. In: Neuron. Band 76, Nummer 1, Oktober 2012, S. 70–81, ISSN 1097-4199. doi:10.1016/j.neuron.2012.09.020, PMID 23040807, PMC 3517813 (freier Volltext).
8. S. Ruehle, A. A. Rey, F. Remmers, B. Lutz: The endocannabinoid system in anxiety, fear memory and habituation. In: Journal of Psychopharmacology. Band 26, Nummer 1, Januar 2012, S. 23–39, ISSN 1461-7285. doi:10.1177/0269881111408958, PMID 21768162, PMC 3267552 (freier Volltext).
9. Cannabis-Rezeptor löscht Angst aus - ORF ON Science. In: sciencev1.orf.at. Abgerufen am 5. Januar 2016. 
10. Giovanni Marsicano, Carsten T. Wotjak, Shahnaz C. Azad, Tiziana Bisogno, Gerhard Rammes, Maria Grazia Cascio, Heike Hermann, Jianrong Tang, Clementine Hofmann, Walter Zieglgänsberger, Vincenzo Di Marzo, Beat Lutz: The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories. In: Nature. 418, 2002, S. 530, doi:10.1038/nature00839.
11. R. Schicho, M. Storr: A potential role for GPR55 in gastrointestinal functions. In: Current Opinion in Pharmacology. Band 12, Nummer 6, Dezember 2012, S. 653–658, ISSN 1471-4973. doi:10.1016/j.coph.2012.09.009, PMID 23063456, PMC 3660623 (freier Volltext).
12. D. J. Hermanson, L. J. Marnett: Cannabinoids, endocannabinoids, and cancer. In: Cancer Metastasis Reviews. Band 30, Nummer 3–4, Dezember 2011, S. 599–612, ISSN 1573-7233. doi:10.1007/s10555-011-9318-8, PMID 22038019, PMC 3366283 (freier Volltext).

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