Das Haus wurde begründet von Claude de Lorraine, duc de Guise (1496–1550), der in französische Dienste trat und von König Franz I. 1527 zum ersten Herzog von Guise erhoben wurde. Durch seine Ehe mit Antoinette de Bourbon war die Familie mit dem französischen Königshaus verwandt. Als jüngere Linie eines souveränen Hauses genossen die Herzöge von Guise in Frankreich den hohen Status eines Prince étranger. Herzog Claudes Tochter Marie de Guise heiratete den schottischen König Jakob V. und war daher von 1538 bis 1542 Königin von Schottland. Ein gutes Jahrzehnt nach dem Tod Jakobs übernahm sie 1554 für ihre noch minderjährige Tochter Maria Stuart die Regentschaft von Schottland. Zu ihren Brüdern zählten u. a. Herzog Franz I. von Guise, Kardinal Karl von Lothringen und Herzog Claude von Aumale.
1558 heiratete der Dauphin Franz die 15-jährige Maria Stuart, Königin von Schottland. Als der kränkliche junge Mann 1559 als Franz II. den französischen Thron bestieg, beherrschten tatsächlich die Onkel seiner Frau, Herzog Franz I. von Guise und der Kardinal von Lothringen das Land. Nach dem Tode Franz’ II. am 5. Dezember 1560 übernahm sein jüngerer Bruder Karl als Karl IX. den französischen Thron, die Königinmutter Katharina de Medici wurde Regentin und entmachtete den Herzog von Guise, indem sie sich den Bourbonen und Protestanten annäherte. Der Herzog von Guise organisierte daraufhin ein Massaker an den Protestanten, das Blutbad von Vassy. Damit begann eine Folge von Religionskriegen, die sogenannten Hugenottenkriege, in denen die Guise entschiedene Gegner der Hugenotten waren. Herzog Franz starb 1563 an seinen vor Orleans erlittenen Verwundungen. Sein Sohn, Henri I. (1550–1588) wurde der dritte Herzog von Guise. Er nahm an den Hugenottenkriegen, insbesondere am achten Hugenottenkrieg (auch: Krieg der drei Heinriche) teil und wurde zum Feind Heinrichs von Navarra, des späteren Königs von Frankreich, Heinrich IV. Er war in die Bartholomäusnacht verwickelt. 1588 wurden er und sein Bruder, Kardinal Louis II. de Lorraine-Guise, ermordet. Ihr Bruder Charles (1554–1611), Herzog von Mayenne, wurde zum militärischen Führer der katholischen Liga. Nach einem Frieden mit Heinrich IV. zogen sich die Guise aus der Politik zurück.
Die Linie der Herzöge von Guise starb 1675 aus, der Herzogstitel wurde 1688 an die Bourbon-Condé und später an die Bourbon-Orléans verliehen. Jüngere Zweige der Guise, die Herzöge von Mayenne und von Elbeuf, blühten bis 1763, die Linie der Herzöge von Lambesc bis 1825 weiter. Nach ihrem Erlöschen blieb (bis heute) die Hauptlinie der Herzöge von Lothringen, die späteren Kaiser von Österreich aus dem Hause Habsburg-Lothringen, die einzige noch blühende Linie des Hauses Lothringen (Vaudémont).
François I. (1519–1563), 1547 duc d’Aumale, 1550 2. duc de Guise, 1552 prince de Joinville; ⚭ Anna d’Este (1531–1607), Tochter von Ercole II. d’Este (1508–1559), Herzog von Ferrara
Henri I. le Balafré (1550–1588), 1563 2. duc de Guise, 2. prince de Joinville; ⚭ Catherine de Clèves (1548–1633), 9. comtesse d’Eu, Tochter von Franz von Kleve, duc de Nevers
Henri II. (1614–1664), 1629–1640 Erzbischof von Reims, 1640 4. duc de Guise, 9.comte d’Eu, 4. prince de Joinville; ⚭ I Anna Gonzaga; ⚭ II Honorine von Glymes († 1679), Tochter von Gottfried von Glymes, 1. Graf von Grimbergen (Haus Glymes)
Marie (1615–1688), 1675 duchesse de Guise, 5. princesse de Joinville
Louis (1622–1654), 1637 7. duc de Joyeuse, 1643 10. comte d’Eu, duc de Angoulême; ⚭ Marie Françoise de Valois (1632–1696), duchesse d’Angoulême, Erbtochter von Louis Emmanuel, 2. duc d’Angoulême
Louis Joseph (1650–1671), 1664 5. duc de Guise, 1654 8. duc de Joyeuse, 1660 comte d’Eu, duc de Angoulême; ⚭ Elisabeth d’Orléans (1646–1696), 1667 duchesse d’Alençon, Tochter von Gaston, duc d’Orléans
François Joseph (1670–1675), 1671 6. duc de Guise, 9. duc de Joyeuse
Charles (1554–1611), 1573 duc de Mayenne; ⚭ Henriette von Savoyen (1541/42–1611), Tochter von Honorat von Savoyen, marquis de Villars
Henri (1578–1621), 1600 duc d’Aiguillon, 1611 2. duc de Mayenne; ⚭ Henriette Gonzaga (1571–1614), Tochter von Lodovico Gonzaga, duc de Nevers, und Henriette von Kleve, 11. duchesse de Nevers
Charles Emanuel (1581–1609), comte de Sommerive
Catherine (1585–1618); ⚭ Carlo I. Gonzaga (1580–1637), 12. duc de Nevers, Herzog von Mantua
Renée († 1638); ⚭ Mario Sforza, duca d’Ognano e Segni, conte de Santafiore († 1658)
Louis (1555–1588), 1583 Erzbischof von Reims, 1578 Kardinal, genannt Kardinal von Guise
(unehelich) Louis (1588–1631), genannt Louis d’Ancerville, 1624 Fürst von Pfalzburg und Lixheim; ⚭ Henriette von Lothringen (1611–1660), Tochter von Franz II., Herzog von Lothringen
Charles III. (1620–1692), 1657 3. duc d’Elbeuf ⚭ (I) Anne Elisabeth de Lannoy (1626–1654), Tochter von Charles, comte de Lannoy; ⚭ (II) Elisabeth de la Tour (1635–1680), Tochter von Frédéric-Maurice de La Tour d’Auvergne, duc de Bouillon; ⚭ (III) Françoise de Montault (1653–1717), Tochter von Philippe, 2. duc de Navailles
Henri (1661–1748), 1692 4. duc d’Elbeuf ⚭ Anne Charlotte de Rochechouart (1660/61–1729), Tochter von Louis Victor, 2. Duc de Mortemart et de Vivonne (Haus Rochechouart)
Philippe (1678–1705), prince d’Elbeuf
Armande Charlotte (1683–1701)
Charles (1685–1705)
Louis (1662–1693)
Emmanuel Maurice (1677–1763), 1748/52 5. Duc d'Elbeuf ⚭ (I) Maria Teresa Stramboni († 1745), Tochter von Gian Vincente Duca di Salsa; ⚭ (II) Innocente Catherine de Rougé (1704–1794) Marquise du Fay, Tochter von Jean Gilles de Rougé, Marquis du Plessis Bellière, genannt Le Marquis du Fay
Suzanne Henriette (1686–1710) ⚭ Carlo IV. Gonzaga (1652–1708), Herzog von Mantua
Louise Anne Radegonde (1689–1726)
Henri (1619/20–1648)
François Louis (1623–1694), genannt prince d’Harcourt, comte d’Harcourt, de Rochefort, de Rieux, de Saint-Romèze et de Montlaur, Marquis de Maubec ⚭ Anne d’Ornano († 1695), Tochter von Henri François Alphonse, comte de Montlaur, de Maubec etc.
Marie Angélique († 1674) ⚭ Nuno II. Alvarez Pereira de Melo, 1648 1. Duque de Cadaval († 1727)
Alphonse Henri Charles (1648–1719), genannt Prince d’Harcourt, prince de Guise, comte de Montlaur et de Saint-Rmèze, marquis de Maubec ⚭ Françoise de Brancas († 1715), Tochter von Charles, comte de Brancas (Haus Brancas)
Marie Elisabeth (1664–1748), comtesse de Walhain ⚭ Louis de Melun († 1704), 7. prince d’Épinoy (Haus Melun)
Jean François de Paul (1672–1693)
Catherine († 1645)
Marie Marguerite Ignace (1628/29–1679)
Françoise (1599–1626)
Henri (1601–1666), comte d’Harcourt, d’Armagnac et de Brionne, vicomte de Marsan ⚭ Marguerite Philippe du Cambout (1622–1674), Tochter von Charles – Nachkommen siehe unten, Linie Lambesc
Henri (1601–1666), comte d’Harcourt, d’Armagnac et de Brionne, vicomte de Marsan; ⚭ Marguerite Philippe du Cambout (1622–1674), Tochter von Charles. Vorfahren siehe oben.
Armande Henriette (1640–1684)
Louis (1641–1718), comte d’Armagnac, de Charny et de Brionne, genannt Monsieur le Grand; ⚭ Catherine de Neuville (1639–1707), Tochter von Nicolas, 1. duc de Villars
Henri (1661–1712), comte de Brionne; ⚭ Marie Madeleine d’Épinay († 1714), Tochter von Louis Marquis d’Épinay de Broon
Louis (1692–1743), prince de Lambesc (1453 von den Grafen von Lothringen erworben), comte de Brionne et de Braine; ⚭ Jeanne Henriette Marguerite de Durfort (1691–1750), Tochter von Jacques Henri II., duc de Duras
Charlotte Louise (1726–1747), comtesse de Lambesc; ⚭ Alexander Ferdinand, 3. Fürst von Thurn und Taxis († 1773)
Henriette Julie Gabrielle (1724–1761), genannt Mademoiselle de Braine; ⚭ Jaime Alvarez Pereira de Melon, 3. duque de Cadaval († 1749)
Louis Charles (1725–1761), prince de Lambesc, comte de Brionne; ⚭ I Louise Charlotte de Gramont (1725–1742), genannt Mademoiselle de Guiche, Tochter von Louis Antoins VI. Armand, 5. duc de Gramont (Haus Gramont); ⚭ II Augustine de Coetquen (1722–1746), Tochter von Jules Malo, marquis de Coëtquen, comte de Combourg; ⚭ III Louise Julie Constance de Rohan-Rochefort (1734–1815), Tochter von Charles, prince de Rochefort
Charles Eugène (1751–1825), prince de Lambesc, duc d’Elbeuf, comte de Brionne; ⚭ I Anna Zetzner (1764–1814); ⚭ II Viktoria Gräfin Folliot de Crenneville (1766–1845), Tochter von François Mérédic Folliot
Joseph Marie (1759–1812), prince de Vaudémont; ⚭ Louise Auguste Elisabeth Marie Colette de Montmorency-Logny (1763–1832), Tochter von Louis Ernest Gabriel, comte de Logny (Stammliste der Montmorency)
François Camille (1726–1788)
Henriette Agathe (1731–1756)
Marie Louise (1693–1724), genannt Mademoiselle de Brionne
Marguerite (1662–1730); ⚭ Nuno II. Alvarez Pereira de Melo, 1. duque de Cadaval († 1727)
(unehelich), Alexandre de Lorraine († vor 1725), genannt de Beauvernois; ⚭ um 1700 Eva Antoinette von Uffeln († nach 1725), Tochter von Jobst Moritz von Offen (1635–1692)
Friederike Wilhelmine (1702–1751); ⚭ Friedrich Ulrich Graf von Oeynhausen († 1776)
Sophie Friederike (1708–1730); ⚭ George Ludwig Graf von Platen Hallermund (1704–1772)
Caroline († nach 1748)
Alphonse Louis (1643/44–1689), genannt Chevalier d’Harcourt
Gaston Jean-Baptiste Charles (1721–1743); ⚭ Marie Louise de Rohan (1720–1803), comtesse de Walhain, Tochter von Jules François Louis, 3. Prince de Soubise
Marguerite Louise Elisabeth (* 1723), genannt Mademoiselle de Mirambeau
Louis Camille (1725–1782), comte de Marsan, prince de Puyguilhem, comte de Pontgirault; ⚭ Jules Hélène Rosalie Mancini-Mazarin (* 1742), Tochter von Louis Jules Mancini, duc de Nevers, prince de Vergagne (Haus Mazarin-Mancini)