Isaacs wurde als Sohn des wohlhabenden Großgrundbesitzers Jorge Enrique Isaacs und dessen Frau Manuela Ferrer geboren. Er verfasste zahlreiche Gedichte.
Er war Soldat, erst in der konservativen Armee und nach einer radikalen Änderung seiner politischen Ansichten in der liberalen Armee während der kolumbianischen Bürgerkriege. Er gründete die Zeitung Nueva Era. Isaacs starb in tiefer Armut an Malaria.
Sein literarischer Durchbruch gelang ihm mit María (1867), einem in Teilen autobiografischen romantischen Roman, in dem es um die tragische Liebesgeschichte Efraíns zu seiner Cousine María geht. Das Buch ist einer der meistgelesenen Romane Lateinamerikas und wurde für das Fernsehen verfilmt.
Germán Arciniegas: Genio y figura de Jorge Isaacs (Colección Genio y figura; Bd. 13). Editorial Universitaria, Buenos Aires 1970.
Kerstin Cornils: Neues aus Arkadien. Der Streit um die Moderne bei Adalbert Stifter und Jorge Isaacs (Literatur und Leben; Bd. 68). Böhlau, Köln 2007, ISBN 978-3-412-08906-1 (zugl. Dissertation, Universität Göttingen 2006).
Stephan Leopold: Entre nation-building y Trauerarbeit. Asimilación, melancolía y tiempo mesiánico en „María“ de Jorge Isaacs. In: Robert Folger und Stephan Leopold (Hrsg.): Escribiendo la independencia. Perspectivas postcoloniales sobre la literatura latinoamericana del siglo XIX (Bibliotheca Ibero-Americana; Bd. 132). Vervuert Verlag, Frankfurt/M. 2010, ISBN 978-3-86527-514-1, S. 209–224.
Fabio Martínez: La búsqueda del paraíso. Biografíia de Jorge Isaacs. Editorial Planeta Colombiana, Bogotá 2003, ISBN 958-42-0739-3.
Otto Morales Benítez: Jorge Isaacs en el torbellino político (Colección Bolsilibros; Bd. 58). Academia Colombiana de Historia, Bogotá 2007, ISBN 978-958-8040-46-2.