Nick Mancuso ist das älteste von insgesamt fünf Geschwistern; er hat zwei Brüder und zwei Schwestern. Die ersten Jahre seiner Kindheit verbrachte Nick Mancuso in seinem Geburtsland Italien. Im Jahre 1956 wanderten seine Eltern zusammen mit ihm und seiner Schwester nach Toronto in Kanada aus.
Während er die High School besuchte, kam er erstmals mit der Schauspielerei in Berührung und entwickelte rasch ein tiefergehendes Interesse für die Schauspielkunst. Durch die Übernahme einer der tragenden Rollen in dem an der High School produzierten TheaterstückHamlet konnte er praktische Erfahrungen sammeln. Trotz seines ausgeprägten Interesses für die Schauspielerei entschied er sich, Psychologie zu studieren und schloss seine diesbezügliche Ausbildung an der University of Guelph ab.
Bis 2006 hat er in ca. 100 Film- und Fernsehproduktionen mitgewirkt. Dem deutschen Zuschauer dürfte er hierbei vor allem durch die Fernsehserie Stingray bekannt sein, in der er in 22 Folgen die Hauptrolle spielte.
Mancuso war von 1981 bis zur Scheidung im Jahre 1983 mit Patricia Hope verheiratet.