Hotez wurde 1992 Assistenzprofessor für Pädiatrie an der Yale University, wo er 1995 eine außerordentliche Professur erhielt. 2000 wechselte er als Professor und Lehrstuhlinhaber an die George Washington University, wo er die Abteilung Mikrobiologie, Immunologie und Tropenmedizin leitete.
2011 ging er nach Houston, wo er Gründungsdekan eines neu geschaffenen Forschungszentrums für Tropenkrankheiten am Baylor College of Medicine wurde.[1] In Houston übernahm er noch weitere Funktionen, u. a. als Professor der Abteilungen für Pädiatrie und Molekulare Virologie und Mikrobiologie am Baylor College für Medizin, als Inhaber des Stiftungslehrstuhls für tropische Pädiatrie und als Co-Direktor des Zentrums für Impfstoffentwicklung des Texas Children’s Hospital.[2]
Von 2007 bis 2017 war er Präsident des gemeinnützigen Sabin Vaccine Institute, das sich für die weltweite Entwicklung, Verfügbarkeit und Verwendung von Impfstoffen einsetzt.
Von 2015 bis 2016 fungierte er neben drei weiteren Wissenschaftlern als Science Envoy (Wissenschaftsbotschafter) der Obama-Regierung mit Fokus auf Saudi-Arabien und Marokko.[3]
Hotez ist außerdem Gründer und Mitherausgeber der Zeitschrift PLOS Neglected Tropical Diseases.[4]
Hotez widmet sich vor allem der Erforschung und Bekämpfung vernachlässigter Tropenkrankheiten, wie der Hakenwurm-Infektion, Bilharziose, Leishmaniose oder der Chagas-Krankheit. Er leitet mehrere Projekte zur Entwicklung von Impfstoffen gegen diese Krankheiten.
Gemeinsam mit María Elena Bottazzi, seiner Co-Direktorin am Zentrum für Impfstoffentwicklung des Texas Children’s Hospital, leitete er die Entwicklung des Impfstoffs Corbevax gegen SARS-CoV-2. Bereits 2003 beim Ausbruch von SARS-CoV-1 hatten sie einen Impfstoffkandidaten entwickelt. Die ersten Ergebnisse waren damals vielversprechend, aber da der Ausbruch abebbte, bestand kein Bedarf an Impfstoffen mehr und sie stellten die Entwicklung ein. Nach dem Ausbruch der COVID-19-Pandemie begannen sie basierend auf ihren früheren Ergebnissen mit der Entwicklung eines auf SARS-CoV-2 angepassten Impfstoffes.
Da sie keine öffentlichen Mittel bekamen, warben sie private Mittel beispielsweise von Stiftungen zur Förderung ihres Projektes ein.[5]
Bei Corbevax handelt es sich um einen Impfstoff, der basierend auf der bereits bekannten Proteinuntereinheiten-Technologie günstig herzustellen ist und außerdem keine hohen Ansprüche an die Handhabung wie z. B. Kühlung stellt. Das Ziel der Forscher war es, zur Impfstoffversorgung von armen Ländern beizutragen, daher verzichteten sie auch auf eine Patentierung. Eine erste Notfallzulassung bekam der Impfstoff im Dezember 2021 in Indien, wo er von Biological E. hergestellt wird und von dem bis zum August 2022 rund 70 Millionen Dosen verimpft wurden.[6][7]
In Anerkennung ihres Bestrebens, möglichst vielen Menschen weltweit ohne Patente und Lizenzen den Impfstoff zugänglich zu machen, nominierte die Kongressabgeordnete Lizzie Fletcher Hotez und Bottazzi für den Friedensnobelpreis 2022.[8]