Pyruvatdehydrogenase E1

Pyruvatdehydrogenase E1
Pyruvatdehydrogenase E1
Bändermodell des Tetramer nach PDB 1NI4

Vorhandene Strukturdaten: 1ni4, 2ozl

Masse/Länge Primärstruktur 1380 = 2*361+2*329 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur 2α+2β
Kofaktor Thiamindiphosphat
Bezeichner
Gen-Name(n) PDHA1, PDHA2, PDHB
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.2.4.1, Oxidoreduktase
Substrat Pyruvat + Lipoyllysin-PDHE2
Produkte S-Acetyldihydrolipoyllysin -PDHE2 + CO2
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Lebewesen

Pyruvatdehydrogenase E1 (PDHE1) ist der Name für die Untereinheit E1 des Pyruvatdehydrogenase-Enzymkomplexes. PDHE1 katalysiert die Übertragung eines Acetylrests auf das an die Untereinheit E2 gebundene Lipoyllysin, wobei ein Molekül Kohlenstoffdioxid frei wird. E1 selbst besteht aus zwei α- und zwei β-Untereinheiten. Von α gibt es beim Menschen eine zweite Isoform, die speziell in den Hoden exprimiert wird.

Mutationen in den Genen, die für α und β kodieren (in α allein sind 80 bekannt), können PDHE1-Mangel bis hin zum Leigh-Syndrom und Laktatazidose verursachen.[1][2][3]

Katalysierte Reaktion

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Die Decarboxylierung von Pyruvat findet am Thiamin als katalytischem Zentrum statt, welches eine Atombindung mit Pyruvat bildet, so dass Hydroxy-Ethyliden-Thiamin-Pyrophosphat unter Abspaltung von CO2 entsteht.

Pyruvat + Thiamin → Intermediat 1 → Intermediat 2 + CO2 (R=CH3)

Dieser Hydroxy-Ethyliden-Rest (syn. Acetaldehyd) des TPP wird von der α-Liponsäure übernommen (Oxidation). Sie ist an die Lipoat-Trans-Acetylase-Untereinheit kovalent gebunden. Es entsteht S-Acetyl-Hydrolip(oat/onamid).

Intermediat 2 + Lipoyl → Thiamin + Intermediat 4 (R=CH3)

Es scheint, dass die zwei Thiamin-Moleküle im Tetramer nicht gleichzeitig die genannte Reaktionssequenz durchlaufen. In einer Kristallstudie wurde eine damit zusammenhängende Bewegung des Tetramers festgestellt.[4]

Die hodenspezifische Isoform des Enzyms spielt nach einer Studie an Hamstern eine Rolle bei der Kapazitation.[5]

Regulation

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PDHE1 wird durch Phosphorylierung der α-Einheit inaktiviert bzw. durch Dephosphorylierung aktiviert. Das entsprechende Enzym ist die PDH-Kinase (EC 2.7.11.2), welches selbst ein Teil der PDH ist (= Autophosphorylierung). Erhöhte Aktivität kann bereits durch erhöhte Muskelarbeit ausgelöst werden, wobei eine Abhängigkeit der PDH-Phosphatase von der mitochondrialen Ca2+-Konzentration diskutiert wird.[6] Eine Hemmung durch Sepsis konnte bei Ratten gezeigt werden.[1][7][8]

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b UniProt P08559
  2. ↑ Cameron JM, Levandovskiy V, Mackay N, Tein I, Robinson BH: Deficiency of pyruvate dehydrogenase caused by novel and known mutations in the E1alpha subunit. In: Am. J. Med. Genet. A. 131. Jahrgang, Nr. 1, November 2004, S. 59–66, doi:10.1002/ajmg.a.30287, PMID 15384102.
  3. ↑ Han Z, Gorbatyuk M, Thomas J, Lewin AS, Srivastava A, Stacpoole PW: Down-regulation of expression of rat pyruvate dehydrogenase E1alpha gene by self-complementary adeno-associated virus-mediated small interfering RNA delivery. In: Mitochondrion. 7. Jahrgang, Nr. 4, Juli 2007, S. 253–9, doi:10.1016/j.mito.2007.02.003, PMID 17392036, PMC 1973157 (freier Volltext).
  4. ↑ Ciszak EM, Korotchkina LG, Dominiak PM, Sidhu S, Patel MS: Structural basis for flip-flop action of thiamin pyrophosphate-dependent enzymes revealed by human pyruvate dehydrogenase. In: J. Biol. Chem. 278. Jahrgang, Nr. 23, Juni 2003, S. 21240–6, doi:10.1074/jbc.M300339200, PMID 12651851.
  5. ↑ Kumar V, Rangaraj N, Shivaji S: Activity of pyruvate dehydrogenase A (PDHA) in hamster spermatozoa correlates positively with hyperactivation and is associated with sperm capacitation. In: Biol. Reprod. 75. Jahrgang, Nr. 5, November 2006, S. 767–77, doi:10.1095/biolreprod.106.053587, PMID 16855207.
  6. ↑ Rassow J et al. 2008. Biochemie. 2. Auflage, Stuttgart: Thieme Verlag, 109.
  7. ↑ Stellingwerff T, Watt MJ, Heigenhauser GJ, Spriet LL: Effects of reduced free fatty acid availability on skeletal muscle PDH activation during aerobic exercise. Pyruvate dehydrogenase. In: Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284. Jahrgang, Nr. 3, März 2003, S. E589–96, doi:10.1152/ajpendo.00418.2002, PMID 12556353.
  8. ↑ Vary TC: Sepsis-induced alterations in pyruvate dehydrogenase complex activity in rat skeletal muscle: effects on plasma lactate. In: Shock. 6. Jahrgang, Nr. 2, August 1996, S. 89–94, PMID 8856841.
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Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Pyruvat-Dehydrogenase – Lern- und Lehrmaterialien