Sina Tkotsch wurde mit neun Jahren entdeckt, als Caster 1999 für den Film Florian – Liebe aus ganzem Herzen ein blondes Mädchen suchten, das die Hauptrolle der Sophie Bachmann spielen konnte. Es folgten Angebote für Krimiserien, wie Tatort, Der letzte Zeuge und Die Cleveren, in denen sie Episodenrollen übernahm. Von 2002 bis 2004 konnte man sie in 26 Episoden der Familienserie Wie erziehe ich meine Eltern? als Johanna „Johnny“ Freytag sehen. Tkotsch war 2005 auch bei Krimi.de als Laura Lenz zu sehen. 2006 bekam sie das Angebot, als Milka (eine der Hauptrollen) in dem später mehrfach ausgezeichneten Kinofilm Beautiful Bitch des RegisseursMartin Theo Krieger zu spielen. Auch für die Kinofilme Gangs (2009) und Groupies bleiben nicht zum Frühstück (2010) stand sie in Haupt- und Hauptnebenrollen vor der Kamera. Für den Kinofilm Dschungelkind, in dem sie in der Hauptrolle der Sabine Kuegler – neben Thomas Kretschmann, Nadja Uhl und Tina Engel – zu sehen war, lebte und drehte sie 2010 für zwei Monate im Dschungel von Malaysia im Nationalpark Taman Negara.
2011 wurde sie für die Goldene Henne als „Aufsteigerin des Jahres“ nominiert.