Sirtuine

Sirtuine, auch Sir2-like Proteine, sind eine Familie multifunktionaler Enzyme aus der Gruppe der Histon-Deacetylasen (HDAC, EC 3.5.1.98). Sie kommen hoch konserviert in allen Lebewesen wie Bakterien, Hefen, Würmern, Insekten, Säugetieren und Menschen sowie in Viren vor. Während die meisten einfachen Organismen – wie Bakterien – nur eines oder wenige Sirtuine besitzen, haben Hefen vier und der Mensch sieben verschiedene dieser Enzyme.[1]

Der Name Sirtuin leitet sich vom Gen Sir2 (silent mating type information regulation 2) aus Hefe ab, das für die zelluläre Regulation verantwortlich ist.

Die Histon-Deacetylasen der Klasse III wirken auf acetylierte Lysinreste in Proteinsubstraten wie z. B. Histonproteinen ein und deacetylieren diese über einen NAD+-abhängigen Mechanismus.[2] Neuere Untersuchungen zeigten jedoch, dass sie auch andere Acylreste wie Myristoyl und Palmitoyl entfernen können und deshalb als Deacylasen bezeichnet werden sollten[3]. Des Weiteren ist für humane Sirtuine – mit Ausnahme von Sirt4 – ein zweiter Katalysemechanismus beschrieben worden, die ADP-Ribosylierung (EC 2.4.2.31).[4] Dieser wird für die Regulierung von Alterungsvorgängen, Transkription, Apoptose und Stress-Resistenz verantwortlich gemacht.[5]

Sirtuin-Arten

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Sirtuine werden nach ihrer Aminosäuresequenz klassifiziert. Folgende Sirtuine sind bekannt:

Art Name beim Menschen Name in Hefen Name bei Mäusen
Ia Sirt1 (Gen: SIRT1) Sir2 oder Sir2p, Hst1 oder Hst1p Sir2-beta
Ib Sirt2, Sirt3 Hst2 or Hst2p Sir2l2, Sir2l3
Ic Hst3 or Hst3p, Hst4 or Hst4p
II Sirt4 SIRT4
III Sirt5 SIRT5
IVa Sirt6[6] SIRT6
IVb Sirt7 SIRT7
U< Entdeckt in Gram-positiven Bakterien

Sirtuin-Substrate

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Deacetylierung der klassischen Substrate der Sirtuine, der Lysin-Enden der Histone, führt bei diesen zu einer Veränderung der Basizität des Stickstoffs im Lysinrest. Mit einem freien Amin am Ende der aus dem Histon herausragenden Stickstoff-Termini kondensiert die darum gewundene DNA stärker an den Proteinkomplex, so dass die Transkription durch andere Enzyme gestört oder verhindert wird. Hieraus resultiert ein Gen-Silencing des entsprechenden Genabschnitts, das sich in einer verringerten Expression der in diesem Lokus codierten Gene äußert. Andere wichtige Substrate, deren Aktivität durch Deacetylierung oder ADP-Ribosylierung moduliert werden können, sind in der Tabelle dargestellt:

Sirtuin Bekannte Substrate Biologische Funktion Mechanismus Referenzen
Sirt1 AceCS1, Atg5, Atg7, Atg8, BCL6, B-Catenin, FOXO1, FOXO3a, FOXO4, HES-1, HEY-1, HIC-1, Histon H1 (K26), Histon H3 (K9, K14), Histon H4 (K16), H2A.z, HIV Tat Protein, Ku70, LXR, MEF MyoD, NF-κB, p300/CBP, p53, p73, PCAF, PGC-1a, Rb, TAFi68 zellulärer Metabolismus, Erhöhung der Insulinantwort, Glukosehomöostase, Neuroprotektion, antiinflammatorisch, kardioprotektiv, Krebs fördernd/hemmend?, stimuliert HIV-Transkription, antioxidativ, Zellprotektion/-alterung ADP-Ribosyltransferase, Deacylase [7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30]
Sirt2 a-Tubulin, FOXO1, Foxo3a, Histon H3 (K14), Histon H4 (K16), p53 Mitosecheckpoint, Mitosestop im Zellzyklus, Tumorsuppressor (Gliome), Adipocytendifferentierung, Regulierung von zellulärem Stress, Inhibition von Zelladhäsion, -migration, Axonwachstum ADP-Ribosyltransferase, Deacylase [31][32][33][34][35][36]
Sirt3 AceCS2, Glutamat-Dehydrogenase, Isocitratdehydrogenase 2, Histon H4 (K16) Mitochondriale NAD+-Verwertung, Thermogenese, zellulärer Metabolismus, Apoptose, Zellprotektion/-alterung ADP-Ribosyltransferase, Deacylase [37][38]
Sirt4 Glutamat-Dehydrogenase Mitochondriale NAD+-Verwertung, Regulation der Insulinsekretion ADP-Ribosyltransferase [39][40]
Sirt5 Cytochrom c, CPS1, UOX Regulierung der Glykolyse Deacylase [41][42][43][44][45][46]
Sirt6 Histon H3 (K9, K18, K56), CtIP, NPM1, PKM2, GCN5, TNFα, PARP1, KAP1, Sirt6 Zellulärer Metabolismus, Erhalt der Telomere, Zellprotektion/-alterung ADP-Ribosyltransferase, Deacylase [47][48][49][50][51][52][53][54][55][56]
Sirt7 p53, NPM1, Histon H3, PAF53 Aktivierung RNA-Polymerase I, kardiale Stressresistenz, Zellprotektion/-alterung Deacetylase [57][58][59][60]

Bedeutung

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Aufgrund ihrer Fähigkeit, zahlreiche Enzyme und Proteine zu modifizieren, die eine Schlüsselrolle bei verschiedenen Krankheiten spielen, sind Sirtuine in den letzten Jahren immer stärker in den Fokus der Forschung gerückt. Vor allem die Tatsache, dass zahlreiche Zielproteine auch bei pathologischen Mechanismen entarteter Zellen (Krebs) eine Rolle spielen, lässt die Hoffnung auf neue Therapieoptionen bei bestimmten Krebsarten aufkommen. Auch Enzyme, die eine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit, Morbus Parkinson, Diabetes mellitus und Adipositas spielen, finden sich unter den Substraten von Sirtuinen. Ihr Einfluss auf die Zellalterung könnte ein besseres Verständnis von Alterungsprozessen in menschlichen Zellen liefern.

Kritische Betrachtung

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Sirtuine werden aufgrund ihrer lebensverlängernden Wirkung auf Mikroorganismen in der Presse immer wieder als „Anti-Aging-Enzyme“ bezeichnet. Diese Wirkungen einer gesteigerten Sirt1-Aktivität konnten in Experimenten mit Hefen gezeigt[61][62] und die Ergebnisse an anderen Modellorganismen durch Versuche mit dem Sirtuin-Aktivator Resveratrol bestätigt werden.[63][64] Allerdings können diese Studien nicht einfach auf den Menschen übertragen werden, da die Verlängerung der Lebensdauer der Mikroorganismen im Wesentlichen auf einer Kalorienrestriktion gründet. Experimente an Mäusen konnten keine Lebensverlängerung zeigen, wobei aber altersbedingte degenerative Erkrankungen signifikant hinausgezögert werden konnten.[65]

Einzelnachweise

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  1. ↑ Eintrag zu Sirtuine. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 4. September 2013.
  2. ↑ Bernd Kleine-Gunk: Resveratrol. Schlüssel für ein langes Leben?. In: Pharmazeutische Zeitung. 29/2007.
  3. ↑ Poonam Bheda, Hui Jing, Cynthia Wolberger, Hening Lin: The Substrate Specificity of Sirtuins. In: Annual Review of Biochemistry. 85, 2016, S. 405, doi:10.1146/annurev-biochem-060815-014537.
  4. ↑ R. A. Frye: Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic Sir2-like proteins. In: Biochem. Biophys. Res. Commun. Band 273, 2000, S. 793–798. PMID 10873683.
  5. ↑ Eva Bober: Können Sirtuine den Alterungsprozessen entgegenwirken? Forschungsbericht 2008, Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung.
  6. ↑ R. Mostoslavsky u. a.: Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. In: Cell. Band 124, Nr. 2, 2006, S. 315–329, doi:10.1016/j.cell.2005.11.044, PMID 16439206.
  7. ↑ H. Vaziri, S. K. Dessain, E. Ng Eaton, S. I. Imai, R. A. Frye, T. K. Pandita, L. Guarente, R. A. Weinberg: hSIR2(SIRT1) functions as an NAD-dependent p53 deacetylase. In: Cell. 107, 2001, S. 149–159.
  8. ↑ J. Luo, A. Y. Nikolaev, S. Imai, D. Chen, F. Su, A. Shiloh, L. Guarente, W. Gu: Negative control of p53 by Sir2alpha promotes cell survival under stress. In: Cell. 107, 2001, S. 137–148.
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  10. ↑ Y. Yang, H. Hou, E. M. Haller, S. V. Nicosia, W. Bai: Suppression of FOXO1 activity by FHL2 through SIRT1-mediated deacetylation. In: EMBO J. 24, 2005, S. 1021–1032.
  11. ↑ M. C. Motta, N. Divecha, M. Lemieux, C. Kamel, D. Chen, W. Gu, Y. Bultsma, M. McBurney, Guarente, L. Mammalian: SIRT1 represses forkhead transcription factors. In: Cell. 116, 2004, S. 551–563.
  12. ↑ A. van der Horst, L. G. Tertoolen, L. M. de Vries-Smits, R. A. Frye, R. H. Medema, B. M. Burgering: FOXO4 is acetylated upon peroxide stress and deacetylated by the longevity protein hSir2(SIRT1). In: J Biol Chem. 279, 2004, S. 28873–28879.
  13. ↑ I. Mattagajasingh, C. S. Kim, A. Naqvi, T. Yamamori, T. A. Hoffman, S. B. Jung, J. DeRicco, K. Kasuno, K. Irani: SIRT1 promotes endothelium-dependent vascular relaxation by activating endothelial nitric oxide synthase. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 2007, S. 14855–14860.
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  15. ↑ S. Pagans, A. Pedal, B. J. North, K. Kaehlcke, B. L. Marshall, A. Dorr, C. Hetzer-Egger, P. Henklein, R. Frye, M. W. McBurney, H. Hruby, M. Jung, E. Verdin, M. Ott: SIRT1 regulates HIV transcription via Tat deacetylation. In: PLoS Biol. 3, 2005, S. e41.
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  55. ↑ Michael Van Meter, Mehr Kashyap, Sarallah Rezazadeh, Anthony J. Geneva, Timothy D. Morello: SIRT6 represses LINE1 retrotransposons by ribosylating KAP1 but this repression fails with stress and age. In: Nature Communications. Band 5, 23. September 2014, ISSN 2041-1723, doi:10.1038/ncomms6011, PMID 25247314, PMC 4185372 (freier Volltext).
  56. ↑ Gregory Liszt, Ethan Ford, Martin Kurtev, Leonard Guarente: Mouse Sir2 Homolog SIRT6 Is a Nuclear ADP-ribosyltransferase. In: Journal of Biological Chemistry. Band 280, Nr. 22, 3. Juni 2005, ISSN 0021-9258, S. 21313–21320, doi:10.1074/jbc.M413296200, PMID 15795229 (jbc.org [abgerufen am 7. April 2017]).
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  59. ↑ Matthew F. Barber, Eriko Michishita-Kioi, Yuanxin Xi, Luisa Tasselli, Mitomu Kioi: SIRT7 links H3K18 deacetylation to maintenance of oncogenic transformation. In: Nature. doi:10.1038/nature11043, PMID 22722849, PMC 3412143 (freier Volltext).
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Literatur

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Siehe auch

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