Die Schauspielerin debütierte 1997 in einer Folge der FernsehserieSmart Guy. In dem für das Fernsehen produzierten HorrorfilmHexen für die Schule des Satans (2000) spielte sie an der Seite von Shannen Doherty eine der größeren Rollen. Die Rolle im Filmdrama John Singletons Baby Boy (2001) brachte ihr 2001 einen Sonderpreis des Internationalen Filmfestivals von Locarno als Ensemblemitglied und 2002 eine Nominierung für den Black Reel Award. Im Jahr 2006 wurde sie dreimal für den gleichen Preis nominiert: Als Nebendarstellerin und Ensemblemitglied im Filmdrama Hustle & Flow (2005) sowie als Ensemblemitglied im Actionthriller Vier Brüder (2005). Ihre Rolle im Filmdrama Hustle & Flow brachte ihr außerdem 2005 den Black Movie Award und eine Nominierung für den Washington DC Area Film Critics Association Award sowie 2006 zwei Nominierungen für den MTV Movie Award, eine Nominierung als Ensemblemitglied für den Screen Actors Guild Award und eine Nominierung für den Image Award ein. Im Jahr 2006 erhielt sie darüber hinaus den BET Award.[2]
In der Filmbiografie Talk to Me (2007) spielte sie die Rolle der Freundin des von Don Cheadle verkörperten Radiomoderators Ralph Waldo Greene. Sie erhielt im Jahr 2007 als Ensemblemitglied den Gotham Award und wurde für den Satellite Award nominiert. Im Jahr 2008 wurde sie für den Image Award nominiert. Im gleichen Jahr wurde sie als Ensemblemitglied der Fernsehserie Boston Legal für den Screen Actors Guild Award 2008 nominiert.
Die Leser der Zeitschrift Black Men Magazine wählten Henson als eine der 10 Sexiest Women of 2001. Sie hat einen Sohn, dessen Vater im Jahr 2003 starb, und lebt in Glendale, Kalifornien.[1]
Ab 2015 spielte Henson die Hauptfigur Cookie Lyon in der Drama-Serie Empire. 2016 gewann sie hierfür als beste Hauptdarstellerin in einer Serie den Golden Globe.