Collette schaffte ihren Durchbruch als Muriel in der australischen KomödieMuriels Hochzeit (1994), für die sie mit dem australischen Filmpreis ausgezeichnet und 1996 für einen Golden Globe nominiert wurde. Der Erfolg des Films in den Vereinigten Staaten machte auch Hollywood auf sie aufmerksam, und sie erhielt erste Rollen. Sie begann, am Broadway Theater zu spielen, wofür sie einige Tony-Award-Nominierungen erhielt. Eine ihrer bekanntesten Filmrollen ist die der Mutter der Hauptfigur Cole (Haley Joel Osment) im ThrillerThe Sixth Sense, für die sie 2000 als Beste Nebendarstellerin für einen Oscar nominiert war. Bei den Golden Globes 2007 war sie gleich zweimal nominiert, nämlich für den Fernseh-Zweiteiler Tsunami – Die Killerwelle als auch für die Kinokomödie Little Miss Sunshine (beide 2006). 2007 wurde sie in die Wettbewerbsjury der 60. Filmfestspiele von Cannes berufen. Von 2009 bis 2011 war sie als Hauptdarstellerin in der von Diablo Cody entwickelten Showtime-SerieTaras Welten zu sehen. Die Rolle einer unter dissoziativer Identitätsstörung leidenden Frau brachte ihr einen Emmy, einen Golden Globe sowie weitere Preise und Nominierungen ein. Für die 2019 veröffentlichte Netflix-MiniserieUnbelievable wurde sie bei den Golden Globe Awards 2020 als beste Nebendarstellerin nominiert.
Mit ihrer Band Toni Collette & the Finish trat Collette am 7. Juli 2007 auf dem Live-Earth-Konzert in Sydney auf und sang das Lied Children of the Revolution.
Ab dem 11. Januar 2003 war Collette mit Dave Galafassi verheiratet,[2] von dem sie sich 2022 scheiden ließ.[3] Mit ihm hat sie eine Tochter (* 2008) und einen Sohn (* 2011).[4]
↑R. Kurt Osenlund: Toni, Collected. Toni Collette Talks Skinny-Dipping & Gay Fandom. Out, 26. Oktober 2015, abgerufen am 14. November 2015 (englisch): „But Wikipedia also claims my real name is Antonia, which is absolutely not true.“