Drost war ein bedeutender Rembrandt-Schüler. Sein Leben und sein Werk wurden erst seit den 1980er Jahren eingehender erforscht. Erst in jüngster Zeit ist es der Forschung gelungen, das ungefähre Geburts- und Sterbedatum zu ermitteln. Ein Großteil der Überlieferungen zu seiner Person beruht noch immer auf Mitteilungen des Kunstbiografen Arnold Houbraken.
In den späten 1640er Jahren zwischen 1648 und 1654 war Drost ein Schüler Rembrandts. Nach Abschluss der Ausbildung reiste er nach Italien, wo er zusammen mit seinem Malerkollegen Jan van der Meer d. J. nachweisbar ist. In Rom lernte er den Münchner Maler Johann Carl Loth kennen, mit dem er Freundschaft schloss und dem er später nach Venedig folgte. Gemeinsam schufen sie eine Serie mit Darstellungen der Evangelisten, die sich noch 1709 in der Sammlung Giorgio Bergonzi nachweisen lässt.
Eine Quelle, die die Anwesenheit eines Malers mit dem Namen „Drost“ als Zeuge bei der Inventarisierung der Gemäldesammlung eines Jan van Spyckoort in Rotterdam am 23. Dezember 1680 nennt, bezieht sich nach neueren Erkenntnissen vermutlich auf einen anderen Mann gleichen Namens, vielleicht einen Pieter Drost.
Die außergewöhnlich hohe Qualität der wenigen signierten Werke veranlasste die Forschung, ihm einige weitere qualitätsvolle Werke zuzuweisen, die früher Rembrandt selbst, seiner Werkstatt oder Nachfolge zugeschrieben waren. Willem Drost gilt heute als einer der begabtesten Nachfolger Rembrandts.