Acetato de ciproterona

Acetato de ciproterona
Nombre (IUPAC) sistemático
(1R,3aS,3bR,7aR,8aS,8bS,8cS,10aS)-1-Acetyl-5-chloro-8b,10a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,7,7a,8,8a,8b,8c,9,10,10a-tetradecahydrocyclopenta[a]cyclopropa[g]phenanthren-1-yl acetate
Identificadores
Número CAS 427-51-0
Código ATC G03
PubChem 9880
ChemSpider 9496
UNII 4KM2BN5JHF
ChEBI 50743
ChEMBL 139835
Datos químicos
Fórmula C24H29ClO4 
Peso mol. 416,94 g/mol
O=C4\C=C3\C(\Cl)=C/[C@@H]1[C@H](CC[C@@]2([C@@](OC(=O)C)(C(=O)C)CC[C@@H]12)C)[C@@]3(C)[C@H]5C[C@@H]45
InChI=1S/C24H29ClO4/c1-12(26)24(29-13(2)27)8-6-16-14-10-20(25)19-11-21(28)15-9-18(15)23(19,4)17(14)5-7-22(16,24)3/h10-11,14-18H,5-9H2,1-4H3/t14-,15+,16-,17-,18-,22-,23-,24-/m0/s1
Key: UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N
Farmacocinética
Biodisponibilidad 100%
Unión proteica 96%
Metabolismo Hepático
Vida media Aprox. 40 horas
Excreción 60% bilis, 33% renal
Datos clínicos
Cat. embarazo X. Restricción total del uso del fármaco. Los riesgos superan los beneficios potenciales (EUA)
Estado legal ℞-only (EUA)
Vías de adm. Oral, intramuscular
[editar datos en Wikidata]

El acetato de ciproterona (abreviado como CPA) (DCI), también conocido como 1,2α-metileno-6-cloro-δ6-17α-acetoxyprogesterona y vendidos bajo marcas como Androcur y Cyprostat, es un antiandrógeno esteroideo, progestina, y antigonadotropina sintético.[1]​ Se utiliza principalmente en el tratamiento de condiciones relacionadas con andrógenos en virtud de su capacidad para suprimir la actividad androgénica en el cuerpo, un efecto que se media mediante la prevención de la interacción de los andrógenos endógenos con el receptor androgénico y por la supresión de la biosíntesis de andrógenos.[2]​ El CPA también es usado por sus efectos progestogénicos, por ejemplo, como un componente de algunas píldoras anticonceptivas orales combinadas, como en Dianette en el Reino Unido, Diane-35 en Canadá, Bella Hexal en Alemania, Diane en Suecia, y Dixi-35 en Chile. Algunos efectos secundarios son la irritación de los pezones, náuseas, dolor de cabeza y crecimiento de los senos.

Usos clínicos

[editar]

El CPA se ha usado como antiandrógeno desde 1964, y fue el primer antiandrógeno introducido para uso clínico.[3]​ Es ampliamente utilizado en toda Europa, y también se utiliza en Canadá, México y otros países. No está aprobado por la FDA para su uso en los Estados Unidos, debido a las preocupaciones por su hepatotoxicidad; en su lugar se utiliza el acetato de medroxiprogesterona en este país.[4]​ El CPA ha sido aprobado para el tratamiento de cáncer de próstata, pubertad precoz, enfermedades dermatológicas relacionadas con andrógenos (como el acné, la seborrea, hirsutismo y alopecia androgénica), y para reducir el deseo sexual en los delincuentes sexuales.[5]​ Formulaciones de combinación de CPA con etinilestradiol (una formulación a veces conocida como co-ciprindiol) han estado disponibles como anticonceptivos desde 1997.[3]​

Otros usos del CPA incluyen el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata, priapismo, hipersexualidad, parafilias, sofocos, e hiperandrogenismo en mujeres. Además, con la excepción de los Estados Unidos (donde el CPA no está disponible y la espironolactona se emplea generalmente en su lugar), el CPA se utiliza ampliamente como un componente de la terapia de reemplazo hormonal para las personas transgénero.[6]​

Farmacología

[editar]

Perfil de actividad

[editar]

El CPA es conocido por poseer la siguiente actividad farmacológica:

El CPA también podría tener un leve efecto inhibitorio directo en la 5α-reductasa, aunque la evidencia de esto es escasa y contradictoria.[12]​[13]​[14]​ En cualquier caso, la combinación de CPA con finasteride, un potente inhibidor selectivo de la 5α-reductasa, proporciona una mejoría significativa en la efectividad en el tratamiento del hirsutismo en relación con CPA solo, lo que sugiere que si CPA tuviese cualquier efecto inhibitorio directo sobre la 5α-reductasa, no debe ser muy pronunciado.[15]​[16]​

Curiosamente, se ha encontrado que el CPA se une no-selectivamente a los receptores opioides, incluyendo los subtipos μ, δ, y κ-opioide.[17]​ Se ha sugerido que la activación de los receptores opioides podría tener el potencial para explicar el efecto secundario sedatorio a veces observado en el tratamiento con CPA y/o la eficacia del CPA en el tratamiento de cefalea en racimos.[17]​

Antiandrogénico

[editar]

El CPA es un antagonista competitivo débil del receptor androgénico (RA).[7]​ Bloquea directamente los andrógenos endógenos tales como la testosterona (T) y dihidrotestosterona (DHT) de la unión y activación del RA, y por lo tanto les impide ejercer sus efectos androgénicos en el cuerpo. Sin embargo, el CPA, como la espironolactona y otros antiandrógenos esteroideos tales como acetato de clormadinona y acetato de medroxiprogesterona, no es realmente un antagonista puro del RA – es decir, un antagonista silencioso – sino más bien es un agonista parcial muy débil.[7]​[18]​[19]​[20]​ Clínicamente, el CPA generalmente se comporta simplemente como un antiandrógeno, ya que desplaza los andrógenos endógenos que son mucho más eficaces tales como la T y DHT de su interacción con el receptor y por lo tanto su efecto neto es por lo general la reducción de la actividad androgénica fisiológica. Pero a diferencia de los antagonistas silenciosos del RA, tales como la flutamida, el CPA, en virtud de su ligera actividad intrínseca en el receptor, es incapaz de abolir completamente la actividad androgénica en el cuerpo, y siempre mantiene al menos algún grado de la misma.

De acuerdo con su, aunque débil, capacidad para activar el RA, se ha encontrado que el CPA estimula el crecimiento de carcinomas andrógeno-sensibles en ausencia de otros andrógenos, un efecto que podría ser bloqueado con la coadministración de flutamida.[18]​[19]​ Como resultado, el CPA podría no ser tan efectivo en el tratamiento de ciertas condiciones sensibles a los andrógenos tales como el cáncer de próstata en comparación con los antiandrógenos no esteroideos con un perfil de antagonista de silencioso en el RA, tales como la flutamida, bicalutamida, y enzalutamida.[7]​[21]​

Antigonadotrópico

[editar]

El CPA tiene potentes efectos antigonadotrópicos.[7]​ En los seres humanos, disminuye la secreción de las gonadotropinas inducidas por la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),[22]​ y, en consecuencia, suprime marcadamente los niveles plasmáticos de la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo-estimulante (FSH). En consecuencia, la progesterona (P4), androstenediona, testosterona (T), dihidrotestosterona (DHT) y estradiol (E2) también se reducen notablemente, mientras que se observa una elevación de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y los niveles de prolactina.[23]​[24]​[25]​[26]​[27]​ Se cree que los efectos antigonadotrópicos del CPA están mediados por la sobre-estimulación del receptor de progesterona (RP).[7]​ Sin embargo, su inhibición de las enzimas esteroidogénicas también podrían contribuir a su capacidad para suprimir niveles de hormonas sexuales.[28]​

Referencias

[editar]
  1. ↑ Neumann F, Töpert M (noviembre de 1986). «Pharmacology of antiandrogens». Journal of Steroid Biochemistry 25 (5B): 885-95. PMID 2949114. doi:10.1016/0022-4731(86)90320-1. 
  2. ↑ Jonathan S. Berek (2007). Berek & Novak's Gynecology. Lippincott Williams & Wilkins. p. 1085. ISBN 978-0-7817-6805-4. 
  3. ↑ a b Sarah H. Wakelin (1 de junio de 2002). Systemic Drug Treatment in Dermatology: A Handbook. CRC Press. p. 32. ISBN 978-1-84076-013-2. 
  4. ↑ Dr Marius Duker; Dr Marijke Malsch (28 de enero de 2013). Incapacitation: Trends and New Perspectives. Ashgate Publishing, Ltd. p. 77. ISBN 978-1-4094-7151-6. 
  5. ↑ Mario Maggi (17 de noviembre de 2011). Hormonal Therapy for Male Sexual Dysfunction. John Wiley & Sons. p. 104. ISBN 978-1-119-96380-6. 
  6. ↑ J. Larry Jameson; Leslie J. De Groot; John C. Marshall (7 de mayo de 2013). Endocrinology Adult and Pediatric: Reproductive Endocrinology. Elsevier Health Sciences. ISBN 978-0-323-22152-8. 
  7. ↑ a b c d e f g William Figg; Cindy H. Chau; Eric J. Small (14 de septiembre de 2010). Drug Management of Prostate Cancer. Springer. p. 71. ISBN 978-1-60327-829-4. 
  8. ↑ a b Honer C, Nam K, Fink C, Marshall P, Ksander G, Chatelain RE, Cornell W, Steele R, Schweitzer R, Schumacher C (2003). «Glucocorticoid receptor antagonism by cyproterone acetate and RU486». Mol. Pharmacol. 63 (5): 1012-20. PMID 12695529. doi:10.1124/mol.63.5.1012. 
  9. ↑ Ayub M, Levell MJ (julio de 1987). «Inhibition of rat testicular 17 alpha-hydroxylase and 17,20-lyase activities by anti-androgens (flutamide, hydroxyflutamide, RU23908, cyproterone acetate) in vitro». Journal of Steroid Biochemistry 28 (1): 43-7. PMID 2956461. doi:10.1016/0022-4731(87)90122-1. 
  10. ↑ Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (septiembre de 1998). «The human orphan nuclear receptor PXR is activated by compounds that regulate CYP3A4 gene expression and cause drug interactions». J. Clin. Invest. 102 (5): 1016-23. PMC 508967. PMID 9727070. doi:10.1172/JCI3703. 
  11. ↑ Christians U, Schmitz V, Haschke M (diciembre de 2005). «Functional interactions between P-glycoprotein and CYP3A in drug metabolism». Expert Opin Drug Metab Toxicol 1 (4): 641-54. PMID 16863430. doi:10.1517/17425255.1.4.641. 
  12. ↑ Rabe T, Kowald A, Ortmann J, Rehberger-Schneider S (2000). «Inhibition of skin 5 alpha-reductase by oral contraceptive progestins in vitro». Gynecol. Endocrinol. 14 (4): 223-30. PMID 11075290. doi:10.3109/09513590009167685. 
  13. ↑ Stárka L, Sulcová J, Broulík P (1976). «Effect of cyproterone acetate on the action and metabolism of testosterone in the mouse kidney». Endokrinologie 68 (2): 155-63. PMID 1009901. 
  14. ↑ Raudrant D, Rabe T (2003). «Progestogens with antiandrogenic properties». Drugs 63 (5): 463-92. PMID 12600226. doi:10.2165/00003495-200363050-00003. 
  15. ↑ Tartagni M, Schonauer LM, De Salvia MA, Cicinelli E, De Pergola G, D'Addario V (2000). «Comparison of Diane 35 and Diane 35 plus finasteride in the treatment of hirsutism». Fertil. Steril. 73 (4): 718-23. PMID 10731531. doi:10.1016/s0015-0282(99)00633-0. 
  16. ↑ Sahin Y, Dilber S, Keleştimur F (2001). «Comparison of Diane 35 and Diane 35 plus finasteride in the treatment of hirsutism». Fertil. Steril. 75 (3): 496-500. PMID 11239530. doi:10.1016/s0015-0282(00)01764-7. 
  17. ↑ a b Gutiérrez M, Menéndez L, Ruiz-Gayo M, Hidalgo A, Baamonde A (1997). «Cyproterone acetate displaces opiate binding in mouse brain». Eur. J. Pharmacol. 328 (1): 99-102. PMID 9203575. doi:10.1016/s0014-2999(97)83034-8. 
  18. ↑ a b Luthy IA, Begin DJ, Labrie F (1988). «Androgenic activity of synthetic progestins and spironolactone in androgen-sensitive mouse mammary carcinoma (Shionogi) cells in culture». J. Steroid Biochem. 31 (5): 845-52. PMID 2462135. doi:10.1016/0022-4731(88)90295-6. 
  19. ↑ a b Térouanne B, Tahiri B, Georget V, Belon C, Poujol N, Avances C, Orio F, Balaguer P, Sultan C (2000). «A stable prostatic bioluminescent cell line to investigate androgen and antiandrogen effects». Mol. Cell. Endocrinol. 160 (1-2): 39-49. PMID 10715537. doi:10.1016/s0303-7207(99)00251-8. 
  20. ↑ Marc A. Fritz; Leon Speroff (20 de diciembre de 2010). Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Lippincott Williams & Wilkins. p. 80. ISBN 978-0-7817-7968-5. Consultado el 27 de mayo de 2012. 
  21. ↑ Lewis J. Kampel (20 de marzo de 2012). Dx/Rx: Prostate Cancer: Prostate Cancer. Jones & Bartlett Publishers. p. 169. ISBN 978-1-4496-8695-6. 
  22. ↑ Donald RA, Espiner EA, Cowles RJ, Fazackerley JE (abril de 1976). «The effect of cyproterone acetate on the plasma gonadotrophin response to gonadotrophin releasing hormone». Acta Endocrinologica 81 (4): 680-4. PMID 769466. 
  23. ↑ Moltz L, Römmler A, Post K, Schwartz U, Hammerstein J (1980). «Medium dose cyproterone acetate (CPA): effects on hormone secretion and on spermatogenesis in men». Contraception 21 (4): 393-413. PMID 6771095. doi:10.1016/s0010-7824(80)80017-5. 
  24. ↑ Rost A, Schmidt-Gollwitzer M, Hantelmann W, Brosig W (1981). «Cyproterone acetate, testosterone, LH, FSH, and prolactin levels in plasma after intramuscular application of cyproterone acetate in patients with prostatic cancer». Prostate 2 (3): 315-22. PMID 6458025. doi:10.1002/pros.2990020310. 
  25. ↑ Jeffcoate WJ, Matthews RW, Edwards CR, Field LH, Besser GM (1980). «The effect of cyproterone acetate on serum testosterone, LH, FSH, and prolactin in male sexual offenders». Clin. Endocrinol. (Oxf) 13 (2): 189-95. PMID 6777092. doi:10.1111/j.1365-2265.1980.tb01041.x. 
  26. ↑ Grunwald K, Rabe T, Schlereth G, Runnebaum B (1994). «[Serum hormones before and during therapy with cyproterone acetate and spironolactone in patients with androgenization]». Geburtshilfe Frauenheilkd (en alemán) 54 (11): 634-45. PMID 8719011. doi:10.1055/s-2007-1022355. 
  27. ↑ Salva P, Morer F, Ordoñez J, Rodriguez J (1983). «Treatment of idiopathic hirsute women with two combinations of cyproterone acetate». Int J Clin Pharmacol Res 3 (2): 129-35. PMID 6237068. 
  28. ↑ Schürenkämper P, Lisse K (1982). «Effects of cyproterone on the steroid biosynthesis in the human ovary in vitro». Endokrinologie 80 (3): 281-6. PMID 7166160.