Dan Slott a commencé dans les comics en 1991 avec Mighty Mouse #10 pour Marvel Comics. Il réalisa ensuite un grand nombre d'histoires pour l'anthologie Marvel Comics Presents et quelques autres travaux pour Marvel.
Il a aussi travaillé chez DC Comics sur nombre d'adaptations de dessins animés avant de se faire remarquer en 2003 sur Arkham Asylum: Living Hell, une mini-série de 6 épisodes mettant en scène une plongée assez noire et gothique dans les entrailles du célèbre asile de Gotham City illustrée par Ryan Sook.
Dans la foulée, il a aussi scénarisé une mini-série Spider-Man/Human Torch très drôle. Il y accorde un grand soin à la continuité Marvel. Il a également livré la mini-série consacrée aux Great Lakes Avengers, toujours réussie dans le registre humoristique et assez émouvante[passage promotionnel]. Il travaille en 2005 sur le retour de la série She-Hulk, ainsi qu'une série The Thing, qui semble plus orientée vers l'action.