O'Grady est née en 1963 à Detroit, dans le Michigan, fille de Jim et Jan O'Grady. Elle grandit à Wheaton, dans l'Illinois, et est diplômée de la Wheaton North High School en 1981. Elle apparaît dans quelques publicités avant de déménager à Los Angeles en 1986[1].
Elle y commence une carrière en tant que mannequin pour Montgomery Ward et en tant qu'actrice dans plusieurs publicités[2]. Elle tourne en 1988 pour le cinéma dans la comédie romantique She's Having a Baby, et participe aussi à des séries télévisées. Son premier grand rôle est, durant les années 1990, celui de Donna Abandando dans la série policière NYPD Blue sur ABC[2],[3]. Elle incarne souvent dans les séries les rôles un peu stéréotypés de jolie blonde aux formes généreuses, tout en réussissant à éviter un autre stéréotype, celui de la blonde un peu idiote[3].
En France, Gail O'Grady a deux voix régulières en alternance, Martine Irzenski et Micky Sebastian, bien que ce soit Martine Irzenski qui l'ait doublée à de plus nombreuses reprises.