Récepteur Fas

Récepteur Fas
Domaine de mort d'un récepteur Fas humain (PDB 1DDF[1])
Caractéristiques générales
Nom approuvé	Fas Cell Surface Death Receptor
Symbole	FAS
Synonymes	TNFRSF6, APT1, ALPS1A, APO-1, CD95
Homo sapiens
Locus	10q23.31
Masse moléculaire	37 732 Da[2]
Nombre de résidus	335 acides aminés[2]
Entrez	355
HUGO	11920
OMIM	134637
UniProt	P25445
RefSeq (ARNm)	NM_000043.5, NM_001320619.1, NM_152871.3, NM_152872.3
RefSeq (protéine)	NP_000034.1, NP_001307548.1, NP_690610.1, NP_690611.1
Ensembl	ENSG00000026103
PDB	1BZI, 1DDF, 2NA7, 3EWT, 3EZQ, 3THM, 3TJE
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Le récepteur Fas (APO-1, CD95)^[3], noté FasR, est une protéine transmembranaire appartenant à la superfamille des récepteurs de TNF, pouvant induire la mort cellulaire par apoptose de cellules transformées mais aussi de lymphocytes T humains activés. Le signal de mort cellulaire peut être induit par des anticorps anti-Fas ou par le ligand de Fas (FasL)^[4], appartenant à la famille du TNF. L'expression in vivo de ces deux molécules FasR et FasL est différemment régulée puisque l'expression de FasR est pléiotrope tandis que FasL est plutôt exprimé dans les sites de privilège immun (testicules, ovaires, cerveau, œil) ainsi que par les lymphocytes T activés. Les cellules tumorales quelles que soient leurs origines tissulaires peuvent aussi exprimer FasL (pathologique).

Des études génétiques et immunologiques ont montré que le système Fas est d'une part impliqué dans le processus de délétion clonale périphérique permettant le maintien de la tolérance au soi, d'autre part qu'il régule l'amplitude et la durée des réponses immunitaires, et enfin qu'il représente l'un des mécanismes de lyse des cellules cibles dans la réponse T cytotoxique antivirale^[3].

Lorsque l'apoptose dépendante de Fas ne peut avoir lieu, en raison de mutations dans les gènes codant FasR ou FasL, un syndrome lymphoprolifératif et des manifestations auto-immunes sont observées chez l'homme^[5] et la souris^[6]. À l'inverse, une exacerbation du système Fas peut être responsable de la destruction de tissus. Par exemple, la seule injection à une souris d'anticorps anti-Fas induit la destruction massive du foie et la mort de la souris en quelques heures, amenant l'hypothèse de la participation du système Fas dans les hépatites fulminantes^[7].

Déclenchement extrinsèque de l'apoptose

Les récepteurs Fas sont des protéines transmembranaires de 335 résidus d'acides aminées et 50 kDa qui, après fixation de leurs ligands par leur extrémité N-terminale, sont activés sous forme de trimères. L'extrémité C-terminale, intracellulaire, comporte une séquence de 80 résidus d'acides aminés formant un domaine de mort (death domain en anglais, ou DD). Dans le cas de Fas, les trois domaines de mort associés du trimère FasR activé recrutent une protéine cytoplasmique FADD (Fas Associating protein with Death Domain) comportant deux domaines protéiques : un domaine DD qui forme un dimère avec le domaine DD de FasR, et un domaine DED (Death Effector Domain) qui fixe et active la procaspase 8 (forme zymogène inactive de la caspase 8). En activant la procaspase 8, FasR induit la cascade d'activations protéiques aboutissant à la mort cellulaire par apoptose. FasR constitue la voie extrinsèque de déclenchement de l'apoptose.

Ne pas confondre

• FAS, acide gras synthase (de l'anglais : Fatty Acid Synthase), enzyme de formation des acides gras à partir de malonyl-CoA, Ref
• Fas signifie Apoptosis Stimulating Fragment ou « fragment inducteur d'apoptose », Ref

Interactions

Il a été montré que Fas interagit avec:

• CASP8^[8],[9] ;
• EZR^[8],[10] ;
• FADD^[8],[9] ;
• FNBP1 (en)^[11] ;
• FYN (en)^[12],[13] ;
• GRB2 (en)^[11],[12] ;
• PACSIN2 (en)^[11] et
• TNFRSF6B (en)^{[14],[15],[16]}.

Notes et références

1. (en) Baohua Huang, Matthias Eberstadt, Edward T. Olejniczak, Robert P. Meadows et Stephen W. Fesik, « NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain », Nature, vol. 384, n^o 6610,‎ 19-26 décembre 1996, p. 638-641 (PMID 008967952, DOI 10.1038/384638a0, Bibcode 1996Natur.384..638H, lire en ligne)
2. Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
3. Nagata S, Golstein P «The Fas death factor» Science, 1995, 267, 1449-14562 - Griffith T, Brunner T, Fletcher S et al.
4. «Fas-ligand induced apoptosis as a mechanism of immune privilege» Science, 1995, 270, 1189-1192
5. Rieux-Laucat F et al. «Mutations in Fas associated with human lymphoproliferative syndrome and autoimmunity» Science, 1995, 268, 1347-1349
6. Nagata S, Suda T «Fas and Fas ligand : lpr and gld mutations» Immunol Today, 1995, 16, 39-43
7. Ogasawara J et al. «Lethal effect of the anti-Fas antibody in mice» Nature, 1993, 364, 806-809
8. Gajate C, Mollinedo F, « Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy », J. Biol. Chem., vol. 280, n^o 12,‎ mars 2005, p. 11641–7 (PMID 15659383, DOI 10.1074/jbc.M411781200)
9. Micheau O, Tschopp J, « Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes », Cell, vol. 114, n^o 2,‎ juillet 2003, p. 181–90 (PMID 12887920, DOI 10.1016/s0092-8674(03)00521-x)
10. Parlato S, Giammarioli AM, Logozzi M, Lozupone F, Matarrese P, Luciani F, Falchi M, Malorni W, Fais S, « CD95 (APO-1/Fas) linkage to the actin cytoskeleton through ezrin in human T lymphocytes: a novel regulatory mechanism of the CD95 apoptotic pathway », EMBO J., vol. 19, n^o 19,‎ octobre 2000, p. 5123–34 (PMID 11013215, PMCID 302100, DOI 10.1093/emboj/19.19.5123)
11. Ghadimi MP, Sanzenbacher R, Thiede B, Wenzel J, Jing Q, Plomann M, Borkhardt A, Kabelitz D, Janssen O, « Identification of interaction partners of the cytosolic polyproline region of CD95 ligand (CD178) », FEBS Lett., vol. 519, n^os 1-3,‎ mai 2002, p. 50–8 (PMID 12023017, DOI 10.1016/s0014-5793(02)02709-6)
12. Wenzel J, Sanzenbacher R, Ghadimi M, Lewitzky M, Zhou Q, Kaplan DR, Kabelitz D, Feller SM, Janssen O, « Multiple interactions of the cytosolic polyproline region of the CD95 ligand: hints for the reverse signal transduction capacity of a death factor », FEBS Lett., vol. 509, n^o 2,‎ décembre 2001, p. 255–62 (PMID 11741599, DOI 10.1016/s0014-5793(01)03174-x)
13. Hane M, Lowin B, Peitsch M, Becker K, Tschopp J, « Interaction of peptides derived from the Fas ligand with the Fyn-SH3 domain », FEBS Lett., vol. 373, n^o 3,‎ octobre 1995, p. 265–8 (PMID 7589480, DOI 10.1016/0014-5793(95)01051-f)
14. Yu KY, Kwon B, Ni J, Zhai Y, Ebner R, Kwon BS, « A newly identified member of tumor necrosis factor receptor superfamily (TR6) suppresses LIGHT-mediated apoptosis », J. Biol. Chem., vol. 274, n^o 20,‎ mai 1999, p. 13733–6 (PMID 10318773, DOI 10.1074/jbc.274.20.13733)
15. Hsu TL, Chang YC, Chen SJ, Liu YJ, Chiu AW, Chio CC, Chen L, Hsieh SL, « Modulation of dendritic cell differentiation and maturation by decoy receptor 3 », J. Immunol., vol. 168, n^o 10,‎ mai 2002, p. 4846–53 (PMID 11994433, DOI 10.4049/jimmunol.168.10.4846)
16. Pitti RM, Marsters SA, Lawrence DA, Roy M, Kischkel FC, Dowd P, Huang A, Donahue CJ, Sherwood SW, Baldwin DT, Godowski PJ, Wood WI, Gurney AL, Hillan KJ, Cohen RL, Goddard AD, Botstein D, Ashkenazi A, « Genomic amplification of a decoy receptor for Fas ligand in lung and colon cancer », Nature, vol. 396, n^o 6712,‎ décembre 1998, p. 699–703 (PMID 9872321, DOI 10.1038/25387)

Lien externe

• UniProt : P48023

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