Plusieurs mutations sur différents gènes sont incriminées, dont celles sur les gènes KCNH2[2] (intervenant dans le canal ionique HERG cardiaque et qui constitue la mutation la plus fréquente responsable du syndrome[3]), KCNQ1[4], KCNJ2[5], CACNA1C, CACNB2[6] (codant un canal calcique) et CACNA2D1[6].
Il est fait sur l'électrocardiogramme par la mesure de l'intervalle QT, corrigé par la fréquence cardiaque (QTc).
Un QTc est court s'il est inférieur à 360 ms chez l'homme et 370 ms chez la femme[7], mais cette caractéristique est retrouvée dans une part non négligeable de la population générale adulte (inférieur à 5 pour mille) et ne semble pas constituer un facteur de risque de mort subite[8]. Des critères diagnostiques plus précis ont donc été établies, prenant en compte l'électrocardiogramme, les antécédents personnels et familiaux (mort subite inexpliquée) et la génétique et permettant d'établir un score[9] corrélé avec le risque de survenue d'accident cardiaque[3].
Il existe une prévalence notable de syndrome de repolarisation précoce, caractérisée par un sus-décalage du segment ST chez les patients porteur d'un syndrome du QT court, avec majoration dans ces cas, du risque d’évènement cardiaque[10].
Le risque est celui de la survenue d'une mort subite par fibrillation ventriculaire, le plus souvent au repos. La probabilité de cette complication atteint 40% à l'âge de 40 ans et est maximale entre la naissance et un an[11].
Des recommandations américaines et européennes concernant les troubles du rythme d'origine génétique ont été publiées en 2013[12].
La quinidine prolonge l'intervalle QT et réduit la susceptibilité ventriculaire à un trouble rythmique[13],[14], et semble efficace dans la prévention de ces derniers[15]. Les antiarythmiques de la classe IC (dont flécaïne) ou III (amiodarone) n'ont pas prouvé d'efficacité[16]. La pose d'une défibrillateur automatique implantable peut être discuté. Le réglage de ce dernier reste délicat devant un nombre important de chocs inappropriés[3], et prône aux interférences avec l'onde T, plus ample[17].