Glutaminase
| Glutaminase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||
| Estrutura cristalográfica da proteína glutaminase dímera de Chryseobacterium proteolyticum.[1] | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Número EC | 3.5.1.2 | ||||||||
| Número CAS | 9001-47-2 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | vista de IntEnz | ||||||||
| BRENDA | entrada de BRENDA | ||||||||
| ExPASy | vista de NiceZyme | ||||||||
| KEGG | entrada de KEGG | ||||||||
| MetaCyc | vía metabólica | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum | ||||||||
| Gene Ontology | AmiGO / EGO | ||||||||
| |||||||||
| Glutaminase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Probable glutaminase de Bacillus subtilis en complexo coa 6-diazo-5-oxo-ʟ-norleucina | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Glutaminase | ||||||||
| Pfam | PF04960 | ||||||||
| Pfam clan | CL0013 | ||||||||
| InterPro | IPR015868 | ||||||||
| SCOPe | 1mki / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
A glutaminase (EC 3.5.1.2, glutaminase I, L-glutaminase, glutamina aminohidrolase) é un encima amidohidrolase que xera glutamato a partir de glutamina. A glutaminase ten isoencimas específicos de tecido. A glutaminase exerce importantes funcións nas células gliais.
A glutaminase cataliza a seguinte reacción:
Distribución nos tecidos
[editar | editar a fonte]A glutaminase exprésase e está activa nos hepatocitos periportais, onde xera amonio para a síntese de urea, igual que o fai a glutamato deshidroxenase.[2] A glutaminase tamén se expresa nas células epiteliais dos túbulos renais, onde o amonio producido se excreta como ións amonio disoltos. Esta excreción de ións amonio é un mecanismo importante da regulación ácido-básica renal. Durante a acidose crónica, indúcese a glutaminase nos riles, o cal causa un incremento na cantidade de ións amonio excretados. A glutaminase pode tamén atoparse nos intestinos, onde o amonio portal hepático pode acadar ata 0,26 mM (por comparación, o amonio do sangue arterial ten unha concentración de 0,02 mM).
Un dos papeis máis importantes da glutaminase é o que exerce nos axóns terminais das neuronas do sistema nervioso central. O glutamato é o neurotransmisor excitatorio máis abundantemente usado no sistema nervioso central. Despois de ser liberado na sinapse para a neurotransmisión, o glutamato é rapidamente captado polos astrocitos próximos, que o converten en glutamina. Esta glutamina é despois subministrada aos terminais presinápticos das neuronas, onde as glutaminases o converten de novo en glutamato para cargalo en vesículas sinápticas. Aínda que tanto as glutaminases de "tipo renal" (GLS1) coma as de "tipo hepático" (GLS2) se expresan no cerebro, a GLS2 existe só nos núcleos celulares das neuronas do sistema nervioso central.[3]
Regulación
[editar | editar a fonte]O ADP é o nucleótido de adenina que funciona como o activador máis forte da glutaminase. Algúns estudos suxeriron que o ADP rebaixa a Km da glutamina e incrementa a Vmax. Atopouse que estes efectos se incrementaban aínda máis cando estaba presente o ATP.[4]
O produto final da reacción da glutaminase, o glutamato, é un forte inhibidor da reacción. Os cambios noutro encima, a glutamato deshidroxenase, que converte o glutamato en 2-oxoglutarato e así fai diminuír os niveis de glutamato intramitocondrial, son, por tanto, un importante mecanismo regulatorio da actividade da glutaminase.
Sinalouse que a glutaminase mitocondrial activada por fosfato (GLS1) está ligada a un metabolismo elevado, unha diminución dos niveis de especies reactivas do oxíxeno, e unha diminución global da oxidación do ADN tanto en células normais coma en estresadas. Suxeriuse que o control que exerce GLS2 sobre os niveis de especies reactivas do oxíxeno facilita “a capacidade de p53 de protexer as células da acumulación de danos xenómicos e permite que as células sobrevivan despois de estreses xenotóxicos reparable e suaves.”[5]
Estrutura
[editar | editar a fonte]Determinouse a estrutura da glutaminase usando difracción de raios X a unha resolución de 1,73 Å. Esta proteína dímera ten dúas cadeas que conteñen 305 residuos cada unha. En cada cadea, o 23 % do contido de aminoácidos, equivalente a 71 residuos, atópase en 8 hélices. O 21 %, ou 95 residuos, forman parte de 23 febras beta.[1]
Isocimas
[editar | editar a fonte]Os seres humanos expresan 4 isoformas (ou isocimas) da glutaminase. O xene GLS codifica dous tipos de glutaminase de tipo renal cunha alta actividade e un baixo Km. O xene GLS2 codifica dúas formas de glutaminase de tipo hepático cunha baixa actividade e regulación alostérica.[2]
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Proteínas relacionadas
[editar | editar a fonte]As glutaminases pertencen a unha gran familia que inclúe as beta-lactamases dependentes de serina e proteínas que se unen á penicilina. Moitas bacterias teñen dous isocimas. Este modelo está baseado en glutaminases coñecidas seleccionadas e os seus homólogos en procariotas, coa exclusión dos homólogos derivados moi diferentes (de ramas longas) e variados en arquitectura, para conseguir asignacións conservadoras. O encima converte a glutamina en glutamato, coa liberación de amoníaco. Os membros da familia adoitan describirse como glutaminase A (glsA), onde a B (glsB) é descoñecida e pode non ser homóloga (como en Rhizobium etli; algunhas especies teñen dous isocimas que poden ambos designarse como A: GlsA1 e GlsA2).
Importancia clínica
[editar | editar a fonte]Moitos cancros dependen da glutaminase, polo que se propuxeron inhibidores da glutaminase como tratamento contra o cancro.[7][8] Algúns inhibidores da glutaminase como JHU-083[9] están en ensaios clínicos.
En 2021 informouse que un inhibidor de GLS1 eliminaba células senescentes de varios órganos e tecidos en ratos vellos, mellorando as disfuncións dos tecidos asociadas coa avanzada idade. Os resultados suxiren que as células senescentes dependen da glutaminólise, e a inhibición da glutaminase 1 pode supoñer unha estatexia prometedora para inducir a senólise in vivo.[10]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ 1,0 1,1 PDB 3A56; Hashizume R, Mizutani K, Takahashi N, Matsubara H, Matsunaga A, Yamaguchi S, Mikami B (2010). Crystal structure of protein-glutaminase. doi:10.2210/pdb3a56/pdb.
- ↑ 2,0 2,1 Botman D, Tigchelaar W, Van Noorden CJ (novembro de 2014). "Determination of phosphate-activated glutaminase activity and its kinetics in mouse tissues using metabolic mapping (quantitative enzyme histochemistry)". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry 62 (11): 813–26. PMC 4230542. PMID 25163927. doi:10.1369/0022155414551177.
- ↑ Olalla L, Gutiérrez A, Campos JA, Khan ZU, Alonso FJ, Segura JA, et al. (outubro de 2002). "Nuclear localization of L-type glutaminase in mammalian brain". The Journal of Biological Chemistry 277 (41): 38939–44. PMID 12163477. doi:10.1074/jbc.C200373200.
- ↑ Masola B, Ngubane NP (decembro de 2010). "The activity of phosphate-dependent glutaminase from the rat small intestine is modulated by ADP and is dependent on integrity of mitochondria". Archives of Biochemistry and Biophysics 504 (2): 197–203. PMID 20831857. doi:10.1016/j.abb.2010.09.002.
- ↑ Suzuki S, Tanaka T, Poyurovsky MV, Nagano H, Mayama T, Ohkubo S, et al. (abril de 2010). "Phosphate-activated glutaminase (GLS2), a p53-inducible regulator of glutamine metabolism and reactive oxygen species". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (16): 7461–6. Bibcode:2010PNAS..107.7461S. PMC 2867754. PMID 20351271. doi:10.1073/pnas.1002459107.
- ↑ DeBerardinis RJ, Cheng T (xaneiro de 2010). "Q's next: the diverse functions of glutamine in metabolism, cell biology and cancer". Oncogene 29 (3): 313–24. PMC 2809806. PMID 19881548. doi:10.1038/onc.2009.358.
- ↑ Chen L, Cui H (setembro de 2015). "Targeting Glutamine Induces Apoptosis: A Cancer Therapy Approach". International Journal of Molecular Sciences 16 (9): 22830–55. PMC 4613338. PMID 26402672. doi:10.3390/ijms160922830.
- ↑ Sheikh TN, Patwardhan PP, Cremers S, Schwartz GK (novembro de 2017). "Targeted inhibition of glutaminase as a potential new approach for the treatment of NF1 associated soft tissue malignancies". Oncotarget 8 (55): 94054–68. PMC 5706855. PMID 29212209. doi:10.18632/oncotarget.21573.
- ↑ Yamashita AS, da Costa Rosa M, Stumpo V, Rais R, Slusher BS, Riggins GJ (2021). "The glutamine antagonist prodrug JHU-083 slows malignant glioma growth and disrupts mTOR signaling". Neurooncol Adv 3 (1): vdaa149. PMC 7920530. PMID 33681764. doi:10.1093/noajnl/vdaa149.
- ↑ Johmura Y, Yamanaka T, Omori S, Wang TW, Sugiura Y, Matsumoto M, et al. (xaneiro de 2021). "Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders". Science 371 (6526): 265–270. Bibcode:2021Sci...371..265J. PMID 33446552. doi:10.1126/science.abb5916.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- Glutaminase Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- Información das investigacións sobre a glutaminase (WikiGenes)
