Plasmalóxeno

Exemplo dun plasmalóxeno fosfatidiletanolamina co característico enlace vinil éter na posición sn-1 e un enlace éster na posición sn-2.

Os plasmalóxenos son un tipo de éter fosfolípido caracterizado pola presenza dun enlace vinil éter na posición sn-1 e un enlace éster na posición sn-2.^[1][2][3] Nos mamíferos, a posición sn-1 deriva tipicamente de alcohois graxos C16:0, C18:0, ou C18:1, mentres que a posición sn-2 está ocupada xeralmente por ácidos graxos poliinsaturados. Os grupos de cabeza máis comúns presentes nos plasmalóxenos de mamíferos son a etanolamina (estes denomínanse plasmeniletanolaminas) ou colina (denominados plasmenilcolinas).

Funcións

Os plasmalóxenos encóntranse en numerosos tecidos humanos, e son particularmente abondosos no sistema nervioso, o inmunitario e o cardiovascular.^[1][2][3] No tecido cardíaco humano, case o 30–40% dos glicerofosfolípidos de colina son plasmalóxenos, e case o 30% dos glicerofosfolípidos do cerebro humano adulto e ata o 70% dos glicerofosfolípidos de etanolamina das vaíñas de mielina son tamén plasmalóxenos.^[4]

Aínda que as funcións dos plasmalóxenos non foron totalmente esclarecidas, demostrouse que poden protexer as células de mamíferos contra os efectos daniños das especies reactivas do oxíxeno.^[1][2][3] Ademais, foron sinalados como moléculas de sinalización celular e moduladores da dinámica das membranas.

Historia

Os plasmalóxenos foron descritos por primeira vez por Feulgen e Voit en 1924 baseándose en estudos de preparacións de cortes de tecidos.^[1] Trataron ditos cortes de tecidos con ácido ou cloruro de mercurio como parte dun método de tinguidura dos núcleos. Isto deu lugar á rotura do enlace vinil éter do plasmalóxeno, rendendo aldehidos. Á súa vez, estes últimos reaccionaban cunha tinguidura de fucsina-ácido sulfuroso utilizada nesta técnica de tinguidura de núcleos e iso deu lugar a compostos coloreados dentro do citoplasma celular. Os plasmalóxenos recibiron o seu nome polo feito de que estes compostos coloreados estaban presentes na parte interna ou "plasmal" da célula.^[1]

Biosíntese

Biosíntese de plasmalóxenos.

A biosíntese de plasmalóxenos (PLs) empeza coa asociación do encima da matriz dos peroxisomas GNPAT (glicerona fosfato acil transferase) e da AGPS (alquil-glicerona fosfato sintase) do lado luminal das membranas do peroxisomas.^[5] Estes dous encimas poden interaccionar fisicamente un co outro para incrementar a súa eficiencia. Por esa razón, os fibroblastos con actividade AGPS teñen un nivel de actividade de GNPAT reducida.^[6][7]

O primeiro paso da biosíntese é catalizada pola GNPAT. Este encima acila a dihidroxiacetona fosfato (DHAP) na posición sn-1. Isto vai seguido do cambio do grupo acilo por un grupo alquilo feito pola AGPS.^[8] A 1-alquil-DHAP resultante é despois reducida a 1-O-alquil-2-hidroxi-sn-glicerofosfato (GPA) por unha acil/alquil-DHAP redutase localizada nas membranas dos peroxisomas e do retículo endoplasmático.^[9] Todas as demias modificacións ocorren no retículo endoplasmático. Alí, unha alquil/acil GPA aciltransferase sitúa un grupo acilo na posición sn-2 e o grupo fosfato é retirado da molécula por unha ácido fosfatídico fosfatase para formar 1-O-alquil-2-acil-sn-glicerol.

Unha fosfotransferase que utiliza CDP-etanolamina forma 1-O-alquil-2-acil-sn-GPEtn. Despois de producirse a deshidroxenación nas posicións 1 e 2 do grupo alquilo por un sistema de tansporte de electróns e pola plasmeniletanolamina desaturase, fórmase finalmente o enlace vivnil éter do plasmalóxeno. A plasmenilcolina fórmase a partir de 1-O-alquil-2-acil-sn-glicerol pola acción da colina fosfotransferase. Como non hai unha plasmenilcolina desaturase, os plasmalóxenos de colina poden formarse só despois da hidrólise dos plasmalóxenos de etanolamina a 1-O-(1Z-alquenil)-2-acil-sn-glicerol, que pode ser modificado pola colina fosfotransferase e a CDP colina.^[10][11]

Patoloxía

Os trastornos da bioxénese dos peroxisomas son trastornos xenéticos autosómicos recesivos caracterizados pola alteración da biosíntese de plasmalóxenos. Nestes casos, o encima peroxisómico GNPAT, necesario para os pasos iniciais da biosíntese dos plasmalóxenos, está mal localizado no citoplasma, onde é inactivo. Ademais, as mutacións xenéticas nos xenes da GNPAT ou AGPS poden orixinar deficiencias en plasmalóxenos, o que leva ao desenvolvemento da doenza condrodisplasia punctata rizomélica (RCDP) tipo 2 ou 3, respectivamente.^[12] Neses casos, ambas as copias dos xenes da GNPAT ou da AGPS deben estar mutadas para que se manifeste a doenza. A diferenza do que ocorre ns trastornos da bioxénese dos peroxisomas, outros aspectos da ensamblaxe dos peroxisomas en pacientes de RCDP2 e RCDP3 son normais como tamén o é a súa capacidade de metabolización de ácidos graxos de cadea moi longa.

Posible asociación con doenzas

Os niveis reducidos de plasmalóxenos no tecido cerebral foron asociados coa enfermidade de Alzheimer,^{[13][14][15][16]} a adrenoleucodistrofia ligada ao X,^[17][18] e a síndrome de Down.^[19]

Plasmalóxenos e evolución

Ademais de nos mamíferos, os plasmalóxenos tamén se encontran nos invertebrados e protozoos. Entre as bacterias atopáronse en moitas especies anaerobias dos Clostridia, Megasphaera, e Veillonella. Os plasmalóxenos parece que tiveron unha complexa historia evolutiva baseada no feito de que as súas vías biosintéticas difiren nos organismos aerobios e anaerobios.^[20]

Recentemente, demostrouse que os glóbulos vermellos do sangue de humanos e grandes simios (chimpancés, bonobos, gorilas, e orangutáns) teñen diferenzas na súa composición de plasmalóxenos.^[3] Os niveis de plasmalóxenos totais nos glóbulos vermellos son menores en humanos que en bonobos, chimpancés, e gorilas, pero maiores que nos orangutáns. Os datos de expresión xénica de todas estas especies servíronlle aos autores do estudo para especular que noutros tecidos de humanos e grandes simios tamén hai diferenzas nos niveis de plasmalóxenos. Aínda que se descoñecen as consecuencias destas diferenzas potenciais, estas diferenzas entre as especies poderían influír no funcionamento de órganos e en múltiples procesos biolóxicos.

Notas

1. Nagan, N.; Zoeller, R. A. (2001). "Plasmalogens: Biosynthesis and functions". Progress in Lipid Research 40 (3): 199–229. doi:10.1016/S0163-7827(01)00003-0. PMID 11275267.
2. Gorgas, K.; Teigler, A.; Komljenovic, D.; Just, W. W. (2006). "The ether lipid-deficient mouse: Tracking down plasmalogen functions". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 1763 (12): 1511–1526. doi:10.1016/j.bbamcr.2006.08.038. PMID 17027098.
3. Moser, A. B.; Steinberg, S. J.; Watkins, P. A.; Moser, H. W.; Ramaswamy, K.; Siegmund, K. D.; Lee, D. R.; Ely, J. J.; Ryder, O. A.; Hacia, J. G. (2011). "Human and great ape red blood cells differ in plasmalogen levels and composition". Lipids in Health and Disease 10: 101. doi:10.1186/1476-511X-10-101. PMC 3129581. PMID 21679470.
4. Farooqui, A. A.; Horrocks, L. A. (2001). "Plasmalogens: Workhorse lipids of membranes in normal and injured neurons and glia". The Neuroscientist : a review journal bringing neurobiology, neurology and psychiatry 7 (3): 232–245. PMID 11499402.
5. P. Brites, H.R. Waterham, R.J. Wanders, Functions and biosynthesis of plasmalogens in health and disease, Biochim. Biophys. Acta 1636 (2004) 219–231.
6. J. Biermann, W.W. Just, R.J. Wanders, H. Van Den Bosch, Alkyl-dihydroxyacetone phosphate synthase and dihydroxyacetone phosphate acyltransferase form a protein complex in peroxisomes, Eur. J. Biochem. 261 (1999) 492–499
7. D. Hardeman, H. van den Bosch, Topography of ether phospholipid biosynthesis, Biochim. Biophys. Acta 1006 (1989) 1–8.
8. A.J. Brown, F. Snyder, Alkyldihydroxyacetone-P synthase. Solubilization, partial purification, new assay method, and evidence for a ping-pong mechanism, J. Biol. Chem. 257 (1982) 8835–8839
9. P.F. James, A.C. Lake, A.K. Hajra, L.K. Larkins, M. Robinson, F.G. Buchanan, R.A Zoeller, An animal cell mutant with a deficiency in acyl/alkyl-dihydroxyace- tone-phosphate reductase activity. Effects on the biosynthesis of ether-linked and diacyl glycerolipids, J. Biol. Chem. 272 (1997) 23540–23546
10. T.C. Lee, Biosynthesis and possible biological functions of plasmalogens, Biochim. Biophys. Acta 1394 (1998) 129–145
11. N.E. Braverman, A.B. Moser, Functions of plasmalogen lipids in health and disease, Biochim. Biophys. Acta (2012), doi:10.1016/j.bbadis.2012.05.008
12. Wanders, R.; Waterham, H. (2006). "Peroxisomal disorders: the single peroxisomal enzyme deficiencies". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 1763: 1707. doi:10.1016/j.bbamcr.2006.08.010. [1]
13. Grimm, M. O. W.; Kuchenbecker, J.; Rothhaar, T. L.; Grösgen, S.; Hundsdörfer, B.; Burg, V. K.; Friess, P.; Müller, U.; Grimm, H. S.; Riemenschneider, M.; Hartmann, T. (2011). "Plasmalogen synthesis is regulated via alkyl-dihydroxyacetonephosphate-synthase by amyloid precursor protein processing and is affected in Alzheimer's disease". Journal of Neurochemistry 116 (5): 916–925. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.07070.x. PMID 21214572.
14. Han, X.; Holtzman, D. M.; McKeel Jr, D. W. (2001). "Plasmalogen deficiency in early Alzheimer's disease subjects and in animal models: Molecular characterization using electrospray ionization mass spectrometry". Journal of Neurochemistry 77 (4): 1168–1180. doi:10.1046/j.1471-4159.2001.00332.x. PMID 11359882.
15. Farooqui, A. A.; Rapoport, S. I.; Horrocks, L. A. (1997). "Membrane phospholipid alterations in Alzheimer's disease: Deficiency of ethanolamine plasmalogens". Neurochemical research 22 (4): 523–527. doi:10.1023/A:1027380331807. PMID 9130265.
16. Ginsberg, L.; Rafique, S.; Xuereb, J. H.; Rapoport, S. I.; Gershfeld, N. L. (1995). "Disease and anatomic specificity of ethanolamine plasmalogen deficiency in Alzheimer's disease brain". Brain Research 698 (1–2): 223–226. doi:10.1016/0006-8993(95)00931-F. PMID 8581486.
17. Khan, M.; Singh, J.; Singh, I. (2008). "Plasmalogen deficiency in cerebral adrenoleukodystrophy and its modulation by lovastatin". Journal of Neurochemistry 106 (4): –––. doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05513.x. PMC 2575097. PMID 18540993.
18. Brites, P.; Mooyer, P. A. W.; El Mrabet, L.; Waterham, H. R.; Wanders, R. J. A. (2008). "Plasmalogens participate in very-long-chain fatty acid-induced pathology". Brain 132 (2): 482–492. doi:10.1093/brain/awn295. PMID 19022859.
19. Murphy, E. J.; Schapiro, M. B.; Rapoport, S. I.; Shetty, H. U. (2000). "Phospholipid composition and levels are altered in Down syndrome brain". Brain Research 867 (1–2): 9–18. doi:10.1016/S0006-8993(00)02205-8. PMID 10837793.
20. Goldfine, H. (2010). "The appearance, disappearance and reappearance of plasmalogens in evolution". Progress in Lipid Research 49 (4): 493–498. doi:10.1016/j.plipres.2010.07.003. PMID 20637230.

Véxase tamén

Ligazóns externas

• Plasmalogens Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.