הקריירה המקצועית של יזהר שי כללה משרות הנדסה, ניהול ופיתוח עסקים שונים בהייטק הישראלי. הוא עבד כיזם היי-טק ומנהל במספר חברות בארצות הברית במשך קרוב לעשר שנים. בשנת 1998 ייסד את חברת Business Layers, ושימש כמנכ"ל החברה עד למכירתה בשנת 2003 לחברת Netegrity האמריקאית, על פי הערכות בעבור כ-50 מיליון דולר. בשנים 2004–2005 שימש יושב ראש ומנכ"ל חברת V-Secure Technologies, אותה הוביל למכירה לחברת רדוור. בשנת 2006 הצטרף לקרן ההון סיכון הבינלאומית Canaan Partners כשותף וניהל את פעילות ההשקעות שלה בישראל עד לשנת 2014. ביחד עם שותפו אהוד לוי הקים את Canaan Partners Israel בשנת 2014, וביצע במסגרת זו השקעות בחברות סטארט-אפ ישראליות בתחומי הטכנולוגיה[1].
שי התמקד בהשקעות בתחומי המובייל, מדיה דיגיטלית, אינטרנט, תקשורת ותוכנה. שימש כדירקטור בחברות Apertio, LiveU, Viewbix, Rollout.io, Drupe, Regulus, בחברת Prime Sense טרם מכירתה לאפל וכן בחברת N-trig, שנמכרה למיקרוסופט[4][5][6].
בשנת 2015 נבחר לרשימת מאה האנשים המשפיעים בהיי-טק הישראלי של אתר גיקטיים[7].
שי שילב עשייה במגוון תחומים בקהילת היזמים וההיי-טק הישראלית[8][9].
אצטדיון הסטארט-אפ - בשנת 2011 הקים את "אצטדיון הסטארט-אפ", קהילת יזמים דיגיטלית, המונה למעלה מ-44 אלף חברים. במסגרתה מקדם שי סדר יום חברתי ציבורי המכוון לשילוב אוכלוסיות מודרות בהייטק הישראלי וצמצום פערים חברתיים[10].
היי-טק בפקקים - בשנת 2015 יזם תוכנית רדיו שבועית בשם "היי-טק בפקקים" והוא מגיש אותה בשיתוף עם מגישים נוספים. "היי-טק בפקקים" מוגשת בפורמט של תוכנית אקטואליה והיא זוכה מדי שבוע לחשיפה בפני עשרות אלפי מאזינים וצופים בערוצים דיגיטליים כמו דף הפייסבוק של "כלכליסט" ודף הפייסבוק של "אצטדיון הסטארט-אפ". "היי-טק בפקקים" אירחה רבים ממובילי הדעה, המנהלים הבכירים, המשקיעים והאנשים השונים (כולל פוליטיקאים) המשפיעים על העשייה בהיי-טק הישראלי[11].
צהלה – למען הנוער בישראל - בשנת 2008 הצטרף שי כמתנדב לפרויקט "צהלה" כחונך קבוצת נוער וכחבר בצוות ההיגוי. בשנת 2016 התמנה ליו"ר "צהלה" עם פרישתו של מייסדה, תא"ל רן פקר. תחת הנהגתו של שי הפך פרויקט "צהלה" לעמותה העצמאית "צהלה - למען הנוער בישראל"[12]. "צהלה" פועלת בקרב בני הנוער בישראל על מנת לתת בידיהם כלים ערכיים ומעשיים לקראת הפיכתם לאזרחים בוגרים; פעילות זו גם מייצרת הזדמנויות שוות עבור כל נער ונערה, ומסייעת בצמצום הפערים החברתיים.
אקדמיה - שי מרצה בישראל ובעולם בתחומי היזמות הטכנולוגית והחברתית. הוא מופיע לעיתים קרובות בפני משלחות המבקרות בישראל ומייצג את ההייטק הישראלי בחו"ל בכנסים רבים. הוא המרצה של הקורס על קרנות הון סיכון ויזמות הייטק במסגרת תוכנית ה-EMBA של קלוג-רקנאטי.
כנסים ואירועים - שי מנחה לעיתים קרובות בפאנלים ובכנסים. הוא היה בין היזמים של "The Pitch", תחרות הסטארט-אפים של כנס Journey . היה היזם והמנחה של "ההייטק הישראלי בגובה העיניים", סדרת כנסים בשיתוף עם פורום MIT ליזמות, הנחה את "צו 8 לברצלונה" ועוד עשרות כנסים אחרים.
קמא-טק - עוסקת במתן הזדמנויות תעסוקה ויזמות לבני הקהילה החרדית בישראל. ב"קמא-טק" הוא מתנדב בתפקיד יו"ר וועדת המיון למיזמים המועמדים לאקסלרטור החרדי וכן משמש כחבר בהתנדבות בוועדת ההשקעות של "12 האנג'לים" (12Angles) קרן ההון סיכון שקמה בשנת 2016 על מנת להשקיע במיזמים המנוהלים על ידי יזמים חרדים[13].
תרומה לקהילה - במהלך הקריירה שלו הקפיד יזהר שי להיות מעורב בפעילויות לקידום החינוך הפורמלי והבלתי פורמלי בישראל. הוא לימד היסטוריה ישראלית וציונות בבית ספר פרטי לילדים ישראלים בארצות הברית. היה חבר הוועד המנהל של עמותת "סנונית" וכמו כן היה חבר דירקטוריוןאורט ישראל.
חודש לאחר מכן השתתף בחנוכת המכון הטכנולוגי הראשון שישמש את המגזר הדרוזי. המכון מוקם בעוספייה וצפוי לשרת חיילים דרוזים משוחררים וצעירים מהעדה שרוצים ללמוד את תחומי הטכנולוגיה והייטק[17].
בדצמבר 2020 השתתפו השר שי, מנכ"ל עמותת SpaceIL, שמעון שריד, מנכ"ל התעשייה האווירית, בועז לוי ובכירים נוספים באירוע ההשקה של החללית הישראלית השנייה שתשוגר לחלל, "בראשית 2"[18], החללית צפויה לצאת לחלל רק לקראת 2024[19].