DNS-polimeráz λ

DNS-polimeráz λ
Azonosítók
JelPOLL, BETAN
Entrez27343
OMIM606343
RefSeqNM_001174084
UniProtQ9UGP5
PDB1NZP
Egyéb adatok
Lokusz10. krom. q24.32

A DNS-polimeráz λ, más néven Pol λ az összes eukariótában megtalálható enzim, melyet a POLL gén kódol.[1][2]

Funkció

[szerkesztés]

A Pol λ a DNS-polimerázok X-családjába tartozik. Feltehetően a kettősszáltörés-javítás egyik módja, a nem homológ végcsatlakoztatás során a hiányzó nukleotidokat szintetizálja.[3][4] Az NHEJ a magasabbrendű eukariótákban a DNS-kettősszál-törések javításának fő módja. A kromoszomális DSB-k a DNS-károsodás legsúlyosabb változatai. Az NHEJ során a hibás DNS-végek párosítása során létrejött duplexek általában kis réseket tartalmaznak, melyeket egy DNS-polimeráz, például a DNS-polimeráz λ ki tud tölteni.[5]

A Pol λ kristályszerkezete alapján a DNS-replikációt katalizáló DNS-polimerázokkal szemben a Polλ az előre haladó DNS-szál 5’-foszfátjával jelentős mértékben érintkezik. Ez lehetővé teszi a kettősszál-törés két végének stabilizálását és megmagyarázza a Pol λ szerepét a nem homológ végcsatlakoztatásban.[6]

A NHEJ mellett a Pol λ részt vehet báziseltávolításos javításban, ahol a DNS-polimeráz β hiányában aktív.[7][8] A BER a fő javítási mód DNS-alkiláció, -oxidáció, -depurináció/depirimidináció és -dezamináció esetén.

Katalitikus polimerázdoménje mellett a Pol λ 8 kDa-os és BRCT doménnel is rendelkezik. Előbbi 5’-dezoxiribózfoszfát-csoportot száltörés esetén eltávolítani képes liáz.[9] A BRCT domain a DNS-javító fehérjékben gyakori foszfopeptidkötő domén és feltehetően a fehérje-fehérje kölcsönhatások koordinálásában fontos.[10] A Pol λ szerkezetileg és funkcionálisan hasonlít a DNS-polimeráz μ-re, az X-család másik tagjára, mely szintén részt vesz az NHEJ-ben.[11] A Pol μ-höz hasonlóan a Pol λ résztvesz a V(D)J-rekombinációban, mely lehetővé teszi a B-sejt- és T-sejt-receptor diverzitását a gerinces immunrendszerben. Míg a Pol μ a nehéz, a Pol λ a könnyű lánc átrendezésében fontos.[12][13] A Saccharomyces cerevisiae közös homológot tartalmaz mindkettővel, ez a Pol4.[14]

A transzléziós szintézis károsodástűrési mechanizmus, ahol speciális DNS-polimerázok váltják fel a replikatívakat a replikáció során történt DNS-károsodáson túli másoláskor. A DNS-polimeráz λ a bázismentes helyek és a 8-oxodG transzléziós szintézisében fontos.[5][15]

A Pol λ-NLS a BRCT- és PSR-domének okozta magi lokalizáción való túllépéshez szükséges. N-terminális nem katalitikus doménjei befolyásolják elhelyezkedését a sejtben és a DNS-károsodásra adott válaszát.[16] A homozigóta Pol λ–/–/Pol β–/– egérembrió-fibroblasztok (MEF λ–/–/β–/– kisebb túlélési arányt mutattak a vad típusú MEF-ekhez képest.[16]

Kölcsönhatások

[szerkesztés]

A Pol λ kölcsönhat a PCNA-val,[17] a PAXX-szel és paralógjaival, az XLF-fel és XRCC4-gyel, melyek az aktivitását irányítják a DNS-javítás során, és együttműködnek a DNS-végek csatlakoztatásában.[18]

Klinikai jelentőség

[szerkesztés]

Rák

[szerkesztés]

Az R438W DNS-polimeráz λ-mutációjú mellrákban az ösztrogének sejtátalakulást és mutagenezist okoznak.[19] Ez az egypontos nukleotid-polimorfizmus hibás Pol λ-t okoz, amely állandósítja a 8-oxoguanin-léziókat, szemben a vad típussal, mely ezeken hiba nélkül halad tovább. Tehát e pontmutáció megnöveli az ösztrogénasszociált mellrák kockázatát.[19]

Kutatások

[szerkesztés]

Az l-nukleotidanalógokat be tudja illeszteni a Pol λ.[20] 2 l-nukleozidanalóg – a lamivudin és az emtricitabin – HIV és hepatitis B ellen használatos. Szemben a d-nukleozidokkal, az l-nukleozidok először az aktív hely argininjével kölcsönhatnak, majd a templáttal párosulnak.[20]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ Entrez Gene: POLL polymerase (DNA directed), lambda
  2. ↑ Aoufouchi S, Flatter E, Dahan A, Faili A, Bertocci B, Storck S, Delbos F, Cocea L, Gupta N, Weill JC, Reynaud CA (2000. szeptember 1.). „Two novel human and mouse DNA polymerases of the polX family”. Nucleic Acids Res. 28 (18), 3684–93. o. DOI:10.1093/nar/28.18.3684. PMID 10982892. PMC 110747. 
  3. ↑ Daley JM, Laan RL, Suresh A, Wilson TE (2005. augusztus 1.). „DNA joint dependence of pol X family polymerase action in nonhomologous end joining”. J. Biol. Chem. 280 (32), 29030–7. o. DOI:10.1074/jbc.M505277200. PMID 15964833. 
  4. ↑ Lee JW, Blanco L, Zhou T, Garcia-Diaz M, Bebenek K, Kunkel TA, Wang Z, Povirk LF (2004. január 1.). „Implication of DNA polymerase lambda in alignment-based gap filling for nonhomologous DNA end joining in human nuclear extracts”. J. Biol. Chem. 279 (1), 805–11. o. DOI:10.1074/jbc.M307913200. PMID 14561766. 
  5. ↑ a b Bebenek K, Pedersen LC, Kunkel TA (2014). „Structure-function studies of DNA polymerase λ”. Biochemistry 53 (17), 2781–92. o. DOI:10.1021/bi4017236. PMID 24716527. PMC 4018081. 
  6. ↑ Garcia-Diaz M, Bebenek K, Krahn JM, Blanco L, Kunkel TA, Pedersen LC (2004. február 1.). „A structural solution for the DNA polymerase lambda-dependent repair of DNA gaps with minimal homology”. Mol. Cell 13 (4), 561–72. o. DOI:10.1016/S1097-2765(04)00061-9. PMID 14992725. 
  7. ↑ Tano K, Nakamura J, Asagoshi K, Arakawa H, Sonoda E, Braithwaite EK, Prasad R, Buerstedde JM, Takeda S, Watanabe M, Wilson SH (2007. június 1.). „Interplay between DNA polymerases beta and lambda in repair of oxidation DNA damage in chicken DT40 cells”. DNA Repair (Amst.) 6 (6), 869–75. o. DOI:10.1016/j.dnarep.2007.01.011. PMID 17363341. PMC 2080795. 
  8. ↑ Braithwaite EK, Prasad R, Shock DD, Hou EW, Beard WA, Wilson SH (2005. május 1.). „DNA polymerase lambda mediates a back-up base excision repair activity in extracts of mouse embryonic fibroblasts”. J. Biol. Chem. 280 (18), 18469–75. o. DOI:10.1074/jbc.M411864200. PMID 15749700. 
  9. ↑ García-Díaz M, Bebenek K, Kunkel TA, Blanco L (2001. szeptember 1.). „Identification of an intrinsic 5'-deoxyribose-5-phosphate lyase activity in human DNA polymerase lambda: a possible role in base excision repair”. J. Biol. Chem. 276 (37), 34659–63. o. DOI:10.1074/jbc.M106336200. PMID 11457865. 
  10. ↑ Yu X, Chini CC, He M, Mer G, Chen J (2003. október 1.). „The BRCT domain is a phospho-protein binding domain”. Science 302 (5645), 639–42. o. DOI:10.1126/science.1088753. PMID 14576433. 
  11. ↑ Nick McElhinny SA, Ramsden DA (2004. augusztus 1.). „Sibling rivalry: competition between Pol X family members in V(D)J recombination and general double strand break repair”. Immunol. Rev. 200, 156–64. o. DOI:10.1111/j.0105-2896.2004.00160.x. PMID 15242403. 
  12. ↑ Bertocci B, De Smet A, Berek C, Weill JC, Reynaud CA (2003. augusztus 1.). „Immunoglobulin kappa light chain gene rearrangement is impaired in mice deficient for DNA polymerase mu”. Immunity 19 (2), 203–11. o. DOI:10.1016/S1074-7613(03)00203-6. PMID 12932354. 
  13. ↑ Bertocci B, De Smet A, Weill JC, Reynaud CA (2006. július 1.). „Nonoverlapping functions of DNA polymerases mu, lambda, and terminal deoxynucleotidyltransferase during immunoglobulin V(D)J recombination in vivo”. Immunity 25 (1), 31–41. o. DOI:10.1016/j.immuni.2006.04.013. PMID 16860755. 
  14. ↑ Lieber MR (2006. július 1.). „The polymerases for V(D)J recombination”. Immunity 25 (1), 7–9. o. DOI:10.1016/j.immuni.2006.07.007. PMID 16860749. 
  15. ↑ Burak MJ, Guja KE, Hambardjieva E, Derkunt B, Garcia-Diaz M (2016). „A fidelity mechanism in DNA polymerase lambda promotes error-free bypass of 8-oxo-dG”. EMBO J. 35 (18), 2045–59. o. DOI:10.15252/embj.201694332. PMID 27481934. PMC 5282837. 
  16. ↑ a b Stephenson AA, Taggart DJ, Suo Z. (2017. május 15.). „Noncatalytic, N-terminal Domains of DNA Polymerase Lambda Affect Its Cellular Localization and DNA Damage Response”. Chem Res Toxicol 30 (5), 1240–1249. o. DOI:10.1021/acs.chemrestox.7b00067. PMID 28380295. PMC 6634983. 
  17. ↑ Maga G, Villani G, Ramadan K, Shevelev I, Tanguy Le Gac N, Blanco L, Blanca G, Spadari S, Hübscher U (2002. december 1.). „Human DNA polymerase lambda functionally and physically interacts with proliferating cell nuclear antigen in normal and translesion DNA synthesis”. J. Biol. Chem 277 (50), 48434–40. o. DOI:10.1074/jbc.M206889200. PMID 12368291. 
  18. ↑ Craxton A, Munnur D, Jukes-Jones R, Skalka G, Langlais C, Cain K, Malewicz M (2018. szeptember 24.). „PAXX and its paralogs synergistically direct DNA polymerase λ activity in DNA repair”. Nat Commun 9 (1), 3877. o. DOI:10.1038/s41467-018-06127-y. PMID 30250067. PMC 6155126. 
  19. ↑ a b Nemec AA, Bush KB, Towle-Weicksel JB, Taylor BF, Schulz V, Weidhaas JB, Tuck DP, Sweasy JB (2016. szeptember 12.). „Estrogen Drives Cellular Transformation and Mutagenesis in Cells Expressing the Breast Cancer-Associated R438W DNA Polymerase Lambda Protein”. Mol Cancer Res 14 (11), 1068–1077. o. DOI:10.1158/1541-7786.MCR-16-0209. PMID 27621267. PMC 5107123. 
  20. ↑ a b Vyas R, Zahurancik WJ, Suo Z (2014. július 29.). „Structural basis for the binding and incorporation of nucleotide analogs with L-stereochemistry by human DNA polymerase λ”. Proc Natl Acad Sci U S A 111 (30), E3033–E3042. o. DOI:10.1073/pnas.1401286111. PMID 25015085. PMC 4121797. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a DNA polymerase lambda című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.