Daridoxerant
| |
| IUPAC név | |
| [(2S)-2-(5-Chloro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-[5-methoxy-2-(triazol-2-yl)phenyl]methanone | |
| Azonosítók | |
| CAS-szám | 1505484-82-1 HCl: 1792993-84-0 |
| PubChem | 91801202 |
| DrugBank | DB15031 |
| Kémiai adatok | |
| Képlet | C23H23ClN6O2 |
| Moláris tömeg | 450.93 g·mol−1 |
| Farmakokinetikai adatok | |
| Biohasznosíthatóság | 62% |
| Fehérjekötés | 99.7% |
| Metabolizmus | Fázis i. (CYP3A4 89%-ban) |
| Felezési idő | 8 óra (6–10 óra) |
| Kiválasztás | Széklettel: ~57%
Vizelettel: ~28% |
A daridorexant Quviviq márkanéven elérhető, 25 és 50 mg-os hatáserősségben. Ez a hatóanyag egy orexinantagonista, ami inszomnia kezelésére indikált. Gyógyszerformája per os filmtabletta, vagyis szájon át alkalmazandó gyógyszer. Ez a hatóanyag nem a GABA receptoron fejti ki hatását, ahogy a benzodiazepinek és a Z-szerek. A daridoxerant antagonista hatást fejt ki az OX1 és az OX2 receptorokon (DORA- dual orexin receptor antagonist). A felezési ideje 8 óra, ami viszonylag rövidnek mondható, a csúcskoncentrációt a bevétel után 1-2 órával mérhetjük. A daridoxerant legfőbb mellékhatásai fejfájás, álmosság és fáradtság.[1][2][3][4][5]
A daridoxerant 2013-ban lett szabadalmaztatva, és az első cikk 2017-ben készült erről a hatóanyagról.[6] A daridoxerantot, mint gyógyszert az Egyesült Államokban 2022 januárjában engedélyezte az FDA és annak év májusától volt forgalomban.[1] Az Európai Unióban (így Magyarországon is) 2022 áprilisában engedélyezte az EMA. Az Európai Unió területén ez az első engedélyezett orexin antagonista.[2] Korábban az Egyesült Államok területén más ilyen hatóanyagok már elérhetőek voltak (suvorexant, lemborexant).
Kanada és Svájc jelenleg felülvizsgálja a daridoxerant alkalmazását mint altató, és ez tervezett az Egyesült Királyságban is.[7] Az Actelion Pharmaceuticals gyógyszercég volt a hatóanyag szülőatyja és az Idorsia fejlesztette tovább, a jelenleg alkalmazott formájává.[8]
A daridoxerant IUPAC neve: (S)-(2-(5-chloro-4-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone. Összegképlete: C23H23N6O2Cl és molekulasúlya: 450.93 g/mol (487.38 g/mol a daridoxerant-hidroklorid).Daridorexant-hidroklorid egy fehér, vagy fehéres-sárgás por. A daridoxerant lipofil, azonban a daridoxerant-hidroklorid már kicsit jobban, de kevéssé oldódik vízben.[4][5]
A daridoxerant azok számára javallott, akik felnőttkori inszomniában szenvednek, illetve akiknél elalvási zavarok jelentkeznek, vagy az alvás fenntartása problémás. Klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a daridoxerant 25-50 mg-os dózisban, placebóhoz viszonyítva 6-12 perccel, az elalváshoz szükséges időt és az alvási közbeni ébredések időtartamát 10-23 perccel csökkenti, illetve a teljes alvási időtartamot 10-22 perccel növeli.[1][9] 50 mg-os dózisban a nappali teljesítmény fokózódását vélték felfedezni. Ez az első altató, ami nem csak az inszomniát kezeli, hanem a nappali funkciókat is javítja.[10]
Több network metaanalízis és szisztematikus összefoglaló összehasonlította az orexin receptor antagonisták alvás elősegítő hatását, az altatóként eddig alkalmazott hatóanyagokéval (benzodiazepinek, Z-szerek, antihisztaminok, antidepresszánsok és a melatonin receptor agonisták).[11][12][13] A vizsgálat alapján, a daridoxerant a placebóhoz képest nem szignifikáns, de érezhető javulást eredményezett négy hét után (standardized mean difference-SMD:0.23; 95 % CI –0.01 to 0.48). A suvorexant (SMD 0.31, 95% CI 0.01 to 0.62) és a lemborexant (SMD 0.36, 95% CI 0.08- 0.63) esetében hasonló eredményeket kaptunk, de itt a különbségek már szignifkánsak. A benzodiazepinek és Z-szerek nagyobb javulást eredményeztek. (SMDs of 0.45 to 0.83). A vizsgálat alapján látható, hogy a daridoxerant alkalmazása inszomnia kezelésére nem biztos, hogy előnyös. Ellenben, a lemborexantnak és a Z-szernek minősülő eszopiklonnak bizonyult legjobbnak hatásossága és a vizsgált alanyok ezt a két hatóanyagot tolerálták és fogadták el a legnagyobb mértékben.[14]
Megjegyzendő, hogy az orexin antagonisták nem alkalmazandóak első vonalban az inszomnia kezelésére, főleg áruk és az abúzus kockázatuk miatt.[11]
A daridoxerant szelektív kettős antagonistája az orexin receptoroknak (OX1-OX2). A daridoxerant affinitása (Ki) az OX1 receptorra 0.47 nM, és 0.93nM az OX2 receptorra. A Kb értékei pedig 0.50 nM az OX1 receptorra és 0.80 nM az OX2 receptorra. Látható, hogy a daridoxerant mindkét receptort hasonló mértékben antagonizálja.[5] Az orexin A és B endogén orexin neuropeptidek, amelyek az alvás-ébrenlét ciklust szabályozzák. Ebben a ciklusban az ébrenlétért felelősek. A narkolepsziában, inszomniában az orexin neuropeptidek által közvetítettet utak hibája is szerepet játszhat. Egy vizsgálat szerint, az orexin által közvetített utak változnak a korral, ami időskori alvászavarhoz vezet. Ha blokkoljuk ezeket az utakat, akkor az alvás-ébrenlét ciklus rendeződik, csökkentve az éberséget. Az alvást elősegítő hatás, a hipotalamuszban található OX2 receptor gátlásával jön létre, a jelenlegi kutatások szerint.[15] Narkolepsziás betegeknél az orexin utak gátoltak, így ezt egy lehetséges mellékhatásnak gondolták ezeknél a vegyületeknél, azonban ilyen hatást még nem írtak le az orexin antagonistáknál.[16]
A daridoxerant abszolút biohasznosulása 62%-os. Vízben alig oldódik, ez csökkenti a biohasznosulását. A csúcskoncentrációt a beadás után 1-2 órával érjük el. Ha étellel együtt történik beadása, akkor a csúcskoncentráció elérése 1.3-2.0 órával később következik be és maga a csúcskoncentráció is 16-24%-al alacsonyabb. Azonban, az AUC értéket ez nem befolyásolja.[1][4] Plazmafehérjékhez való kötődése igen magas, 99.7%-os. Mivel lipofil molekula, emiatt könnyen átlépi a vér-agy gátat, állatmodelleken vizsgálva.[1][4][5] 89%-ban a CYP3A4 enzimen bontódik le. Más citokróm P450 enzimek csupán a beadott hatóanyag kevesebb mint 3%-ának lebontásáért felelősek. Összesen 77 metabolitját azonosították a daridoxerantnak. A legfőbb metabolitjai kevésbé hatásos orexin receptor antagonisták, mint maga a daridoxerant.[1][4] A daridoxerant 57%-ban ürül a széklettel és 28%-ban a vizelettel. Főleg metabolitjai formájában ürül, bomlás nélkül csupán nyomokban eliminálódik a szervezetből. A hatóanyagnak a féléletideje 6-10 óra. Időseknél ez az idő megnyúlhat, inkább 9-10 óra jellemző ebben a korosztályban. Ez az idő rövidebb mint bármelyik másik orexin antagonistánál (suvorexant- 12 óra, lemborexant- 18-55 óra). Mivel a daridoxerant féléletideje ennyire kevés, hatása csupán az alvás idejére korlátozódik, így nappal nem jelentkeznek a nem kívánt hatások.[15] A daridoxerant hatásossága 8 órára tehető a beadástól számítva, 50 mg-os dózisban.[1][17]
A daridoxerant alkalmazása közben felléphet fejfájás, álmosság, fáradtság, szédülés és rosszullét. Maradványtünetek nem jelentkeztek az este folyamán a hatóanyag adása után fiataloknál és időseknél sem.[17] Azonban, valakinél a kezelés elején a gépjármű vezetés problémát okozhat. Állatokon tesztelve azt találták, hogy más nyugtatókkal, altatókkal ellentétben, az orexin receptor agonistáknál ritkán, vagy nem alakul ki tolerancia a hatóanyag iránt. Klinikai vizsgálatokban állatmodelleken vizsgálva a daridoxerant alkalmazása felfüggesztésénél nem alakult ki elvonási tünet, dependencia, vagy rebound inszomnia.[1][5] Azonban, ilyen esetben a hatásosság gyorsan csökken, főleg az elalvást elősegítő hatást illetően. A preklinikai vizsgálatok alapján az orexin antagonisták csökkenthetik az étvágyat, azonban nagyobb vizsgálatoknál nem mutattak ki testtömegvesztést.[15] Ellenben, a szuicid gondolatok kockázatának növekedésére csekély kockázat fennáll.[18]
Az orexin receptor antagonisták befolyással lehetnek a jutalmazó rendszerre, így a gyógyszer alkalmazása élvezetet nyújthat.[19][20] Ezeknek a gondolatok kialakulására 50 mg-os dózisban a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb esély van, azonban ez szignifikánsabb kisebb egy Z-szerhez, a zolpidemhez (30 mg) képest. Az ajánlottnál meglehetősen magasabb dózisban (100 mg és 150 mg) ennek a hatásnak mértéke azonos volt a zolpidemével (30 mg).[21] Nagyobb klinikai vizsgálatok eddig nem jelentettek olyan esetet, ahol a daridoxerant alkalmazásánál visszaélés történt volna a gyógyszerrel, azonban ezekből a vizsgálatokból kizárják a korábbi kábítószer alkalmazókat és alkoholistákat.[22]
A daridoxerant túladagolásával kapcsolatban csupán korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A maximális dózis négyszeresénél (200 mg) jelentkezhet álmosság, fáradtság, izomgyengeség, katalepsziaszerű tünetek, alvásbénulás, figyelemzavarok, fejfájás és székrekedés. Jelenleg nem létezik antidótuma a daridoxerantnak.[1]
Narkolepsziában szenvedő betegeknél a daridoxerant kontraindikált. Súlyos májműködési zavarban nem javallott a hatóanyag alkalmazása, azonban kisebb mértékű májkárosodásban kisebb dózisban alkalmazható. CYP3A4 inhibitorokkal és induktorokkal való együttes alkalmazása ellenjavallt.[1]
A daridoxerant a májon keresztül metabolizálódik a CYP3A4 enzimen. Emiatt, a CYP3A4 inhibitorok és indukorok befolyásolják a daridoxerant lebomlását.[23] A ranitidin (150 mg) kis mértékben hat inhibitorként a CYP3A4 enzimre, azonban ha daridoxeranttal együtt történik adásuk, a daridoxerant szérum szintje 1.5-szeresére emelkedik. Diltiazemmel (240 mg) ez az érték 2.4-szeres és itrakonazollal pedig négyszeres. Ezeket az értékeket farmakokinetikai modellekkel számolták ki.[1][7] A CYP3A4 induktor efavirenz 600 mg-os dózisban 35-60%-al csökkenti a daridoxerant szérum szintjét a rifampicin pedig több mint 50%-al csökkentette. Összességében, a CYP3A4-en erős inhibitor hatást kifejtő és az erős-közepesen erős induktor hatóanyagok daridoxeranttal való együttadás kerülendő. Azonban, közepesen erős CYP3A4 induktorokkal való együttadásnál elégséges a daridoxerant dózisának csökkentése. A gyomor pH-jának növekedésével csökken a daridoxerant csúcskoncentrációja.[1] Ha benzodiazepinekkel, opiodokkal, alkohollal vagy triciklusos antidepresszánsokkal együtt adjuk a daridoxerantot, az a központi idegrendszeri mellékhatások fokozódását eredményezheti (fáradtság, aluszékonyság napközben is).[4]