Eribulin

Eribulin
IUPAC-név
2-(3-Amino-2-hidroxipropil)hexakozahidro-3-metoxi- 26-metil-20,27-bisz(metilén)11,15-18,21-24,28-triepoxi- 7,9-etano-12,15-metano-9H,15H-furo(3,2-i)furo(2',3'-5,6) pirano(4,3-b)(1,4)dioxaciklopentakozin-5-(4H)-on
Kémiai azonosítók
CAS-szám 253128-41-5
PubChem 17755248
ChemSpider 21396142
ATC kód L01XX41
SMILES
O=C1C[C@@H]2[C@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]3O[C@H](C[C@H](C3=C)C)CC[C@H]4C(C[C@@H](O4)CC[C@]5(O6)C[C@@H]([C@@H]7O5)O[C@H]([C@H]7O[C@]8(CC9)[H])[C@@H]6[C@@]8([H])O[C@H]9C1)=C)C[C@@H](CN)O)OC
InChIKey IGHZKAIPGTYWLF-FAXVPLPQSA-N
UNII LR24G6354G
ChEMBL 1237028
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C40H59NO11
Moláris tömeg 729.90 g/mol
Terápiás előírások
Licenc adat Eribulin (USA)
yes (EU)
Jogi státusz Rx-only
Terhességi kategória D (US)
Alkalmazás Intravénás

Az eribulin egy rákellenes gyógyszerhatóanyag, amelyet az Eisai japán cég forgalmaz Halaven bejegyzett néven. Az eribulin a tengeri szivacsok Halichondria nemzetségében előforduló halichondrin B-nek szintetikus analógja,[1][2] egyedi hatásmechanizmussal rendelkező, mitózist gátló anyag.[3][4] A vegyületet elsősorban emlőrák és liposzarkóma kezelésére használják. A vegyület egyéb ismertetőjelzései: E7389, ER-086526, NSC-707389. Ez utóbbi az Egyesült Államok Nemzeti Rákkutató Intézetének egyedi azonosítója.

Iparjogvédelem

[szerkesztés]

Jelenleg 5 aktív szabadalom van az Egyesült Államokban a Halaven készítmény vonatkozásában. Az első 2019. június 16-án, az utolsó (USRE46965) 2027. január 8-án fog lejárni.[5]

Engedélyezések és indikációk

[szerkesztés]

Emlőkarcinóma

[szerkesztés]

2010. november 15-én az amerikai gyógyszerügynökség (FDA) engedélyezte a vegyület mezilátsóját metasztázisos emlőkarcinómában szenvedők kezelésére, akik korábban már legalább kétszer részesültek antraciklin- és taxán-alapú kemoterápiás kezelésben.[6] Az Egyesült Államokban körülbelül 150 000-re tehető az érintettek száma, így a gyógyszer engedélyezése a ritka betegségek kategóriájában volt kivitelezhető.[7][8]

Liposzarkóma

[szerkesztés]

Az amerikai FDA 2016 Január 28-án engedélyezte a Halaven készítmény alkalmazását olyan inoperábilis liposzarkómában szenvedőknél, akik korábban már részesültek antraciklin-alapú kemoterápiás kezelésben.[9]

Klinikai vizsgálatok

[szerkesztés]

Egy fázis III. vizsgálati jelentés szerint a Halaven készítménnyel kezelt liposzarkómás betegcsoport átlagos túlélése 15,6 hónap volt, szemben a dakarbazin hatóanyaggal kezelt csoporttal, ahol ez az érték 8,4 hónapnak adódott.[9]

Egy 2019-es tanulmányban szintén az eribulin mezilát hatásosságát értékelték vinorelbinnel szemben, klinikai fázis III. vizsgálat során. Lokálisan visszatérő vagy metasztázisos emlőkarcinómában szenvedő kínai nőkön végzett vizsgálatnál szintén feltétel volt a korábbi, 2-5 kemoterápiás kezelés, melyek között szerepelt valamilyen antraciklin és taxán. A legfontosabb szempontok az értékelés során a progressziómentes túlélési ráta (PFS), egy objektív reagálási tényező (ORR), a válaszreakció hossza és egy általános túlélési paraméter (OS) volt. Az eribulinnal kezelt csoport eredményei statisztikailag szignifikánsan jobbak voltak . Az átlagos túlélés eribulinnal 13,4 hónap, a vinorelbinnel 12,5 hónap volt, valamint az előbbi esetén kisebb toxicitást és jobb tolerálhatóságot is megfigyeltek.[10]

Jelen pillanatban is több vizsgálat folyik az eribulin egyéb, szolid tumorokban – úgymint nem-kissejtes tüdőkarcinóma, prosztatarák és szarkóma – való alkalmazhatóságának igazolására.[11]

Kutatás fejlesztés

[szerkesztés]

Két új eribulin alapú termék van kutatási stádiumban. Egy liposzómás formuláció, illetve egy antitest-hatóanyag keverék alapú készítmény, mindkettő szolid tumorok kezelésére. A liposzómás formuláció jelenleg ’E7389 liposomal’ jelzéssel klinikai 1-es fázisú vizsgálat alatt áll.[12] Előzetes in vivo vizsgálatok igazolták ezen forma hosszabb felezési idejét és alacsonyabb csúcskoncentrációját (C max) élő szervezetben.[13] Az antitesttel kombinált készítményt az Eisai és Merck cégek közös vállalkozása fejleszti, ebben a termékben az eribulin pembrolizumabbal (PD-1 inhibítor) kombinálva kerül felhasználásra emlőkarcinóma és más előrehaladott tumoros megbetegedések esetében.[14]

Szerkezet és mechanizmus

[szerkesztés]

Az eribulin a mikrotubulusok pozitív végén, főleg a magas affinitású régiókhoz kötve fejti ki hatását.[15][16] Citotoxikus és nem citotoxikus hatásmechanizmussal is rendelkezik. Az irreverzibilis és elnyújtott mitotikus blokád révén elindul a sejtek apoptózisa,[17][18] de ezen kívül más módon is hat a daganatok ellen. Egy preklinikai metasztázisos kísérleti modellben[19][20] kimutatták a tumoros szövet érhálózatára gyakorolt hatását. A megemelkedett perfúzió, csökkentett tumoros hipoxia és a fenotípus megváltozása visszafordítja az epitélsejtek mezenchimális sejtekké való átalakulását, gátolva ezzel a sejtek vándorlási képességét, csökkentve a daganat metasztázisképző kapacitását. Egy másik tanulmányban[21] leiomioszarkóma és liposzarkóma sejtvonalak esetében írták le a sejtek simaizom- és zsírsejtekké való átalakulását jelző antigének megjelenését a szer hatására. A taxánrezisztens tumorsejtek gyakran eribulinnal szemben is ellenállnak, ennek oka az MDR1-es multidrog rezisztens fehérje megjelenése a sejtekben.[22] A szer hosszú távú alkalmazása során perifériás neuropátiát figyeltek meg mellékhatásként. A mellékhatás pontos mechanizmusa még nem ismert, viszont megállapítható, hogy a legtöbb mikrotubuláris rendszert célzó anyagnál megfigyelhető valamilyen neurotoxikus hatás.[23]

A mellékhatások csökkentése érdekében kombinációs terápia is lehetséges. Korai vizsgálatok kimutatták, hogy PLK1-gátló szerrel szinergista hatást fejt ki, együtt alkalmazva már alacsonyabb dózisban adva is hatékony rabdomioszarkóma típusú daganatos elváltozásoknál.[24]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ Towle, M. J., J. (2001. február 1.). „In vitro and in vivo anticancer activities of synthetic macrocyclic ketone analogues of halichondrin B”. Cancer Research 61 (3), 1013–1021. o. ISSN 0008-5472. PMID 11221827. 
  2. ↑ Anticancer agents from natural products. Cragg, Gordon M. L–Kingston, David G. I–Newman, David J. 2005. ISBN 0849318637 Hozzáférés: 2019. június 17.  
  3. ↑ Hirata, Y. (1986. január 1.). „Halichondrins - antitumor polyether macrolides from a marine sponge”. Pure and Applied Chemistry 58 (5), 701–710. o. DOI:10.1351/pac198658050701. ISSN 1365-3075. 
  4. ↑ Bai, R. L., C. L. (1991. augusztus 25.). „Halichondrin B and homohalichondrin B, marine natural products binding in the vinca domain of tubulin. Discovery of tubulin-based mechanism of action by analysis of differential cytotoxicity data”. The Journal of Biological Chemistry 266 (24), 15882–15889. o. ISSN 0021-9258. PMID 1874739. 
  5. ↑ Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. www.accessdata.fda.gov. (Hozzáférés: 2019. június 17.)
  6. ↑ FDA Approves First Drug Treatment for Late-Stage Cervical Cancer. PsycEXTRA Dataset, 2006 (Hozzáférés: 2019. június 17.)
  7. ↑ CDER Rare Disease And Orphan Drug Designated Approvals. (Hozzáférés: 2019. június 17.)
  8. ↑ Patents and Exclusivity. (Hozzáférés: 2019. június 17.)
  9. ↑ a b FDA approves first drug to show survival benefit in liposarcoma. (Hozzáférés: 2019. június 17.)
  10. ↑ Xu, Binghe, Kenichi (2019. május 1.). „Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer: A randomised clinical trial” (english nyelven). European Journal of Cancer 112, 57–65. o. DOI:10.1016/j.ejca.2019.02.002. ISSN 0959-8049. PMID 30928806. 
  11. ↑ Search of: eribulin OR E7389 - List Results - ClinicalTrials.gov (angol nyelven). www.clinicaltrials.gov. (Hozzáférés: 2019. június 17.)
  12. ↑ Study of E7389 Liposomal Formulation in Subjects With Solid Tumor - Full Text View - ClinicalTrials.gov (angol nyelven). clinicaltrials.gov. (Hozzáférés: 2019. június 17.)
  13. ↑ Yu, Yanke, Phil (2013. február 1.). „Characterization of the pharmacokinetics of a liposomal formulation of eribulin mesylate (E7389) in mice” (angol nyelven). International Journal of Pharmaceutics 443 (1-2), 9–16. o. DOI:10.1016/j.ijpharm.2013.01.010. 
  14. ↑ Ph II Study of Pembrolizumab & Eribulin in Patients With HR+/HER2- MBC Previously Treated With Anthracyclines & Taxanes - Full Text View - ClinicalTrials.gov (angol nyelven). clinicaltrials.gov. (Hozzáférés: 2019. június 17.)
  15. ↑ Smith, Jennifer A., Olga (2010. február 16.). „Eribulin Binds at Microtubule Ends to a Single Site on Tubulin To Suppress Dynamic Instability” (angol nyelven). Biochemistry 49 (6), 1331–1337. o. DOI:10.1021/bi901810u. ISSN 0006-2960. 
  16. ↑ Wilson, Leslie, Herbert P. (2015. október 27.). „Effects of Eribulin on Microtubule Binding and Dynamic Instability Are Strengthened in the Absence of the βIII Tubulin Isotype” (angol nyelven). Biochemistry 54 (42), 6482–6489. o. DOI:10.1021/acs.biochem.5b00745. ISSN 0006-2960. 
  17. ↑ Kuznetsov, Galina, Hongsheng (2004. augusztus 15.). „Induction of Morphological and Biochemical Apoptosis following Prolonged Mitotic Blockage by Halichondrin B Macrocyclic Ketone Analog E7389” (angol nyelven). Cancer Research 64 (16), 5760–5766. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-1169. ISSN 0008-5472. 
  18. ↑ Towle, Murray J., Bruce F. (2011. január 15.). „Eribulin Induces Irreversible Mitotic Blockade: Implications of Cell-Based Pharmacodynamics for In vivo Efficacy under Intermittent Dosing Conditions” (angol nyelven). Cancer Research 71 (2), 496–505. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-10-1874. ISSN 0008-5472. 
  19. ↑ Funahashi, Yasuhiro, Yusuke (2014. október 1.). „Eribulin mesylate reduces tumor microenvironment abnormality by vascular remodeling in preclinical human breast cancer models” (angol nyelven). Cancer Science 105 (10), 1334–1342. o. DOI:10.1111/cas.12488. PMID 25060424. 
  20. ↑ Yoshida, T, T (2014. március 1.). „Eribulin mesilate suppresses experimental metastasis of breast cancer cells by reversing phenotype from epithelial–mesenchymal transition (EMT) to mesenchymal–epithelial transition (MET) states” (angol nyelven). British Journal of Cancer 110 (6), 1497–1505. o. DOI:10.1038/bjc.2014.80. ISSN 0007-0920. PMID 24569463. 
  21. ↑ Kawano, Satoshi, Yusuke (2016. április 1.). „Antimitotic and Non-mitotic Effects of Eribulin Mesilate in Soft Tissue Sarcoma”. Anticancer Research 36 (4), 1553–1561. o. ISSN 1791-7530. PMID 27069131. 
  22. ↑ Laughney, A. M., M. M. (2014. november 5.). „Single-cell pharmacokinetic imaging reveals a therapeutic strategy to overcome drug resistance to the microtubule inhibitor eribulin” (angol nyelven). Science Translational Medicine 6 (261), 261ra152–261ra152. o. DOI:10.1126/scitranslmed.3009318. ISSN 1946-6234. PMID 25378644. 
  23. ↑ Zhao, Bin, Jiaxin (2018. augusztus 1.). „Incidence and clinical parameters associated with eribulin mesylate-induced peripheral neuropathy”. Critical Reviews in Oncology/Hematology 128, 110–117. o. DOI:10.1016/j.critrevonc.2018.06.003. ISSN 1040-8428. 
  24. ↑ Stehle, Angelika, Simone (2015. augusztus 28.). „Eribulin synergizes with Polo-like kinase 1 inhibitors to induce apoptosis in rhabdomyosarcoma”. Cancer Letters 365 (1), 37–46. o. DOI:10.1016/j.canlet.2015.04.011. ISSN 0304-3835. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben az Eribulin című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.