Eribulin | |||
IUPAC-név | |||
2-(3-Amino-2-hidroxipropil)hexakozahidro-3-metoxi- 26-metil-20,27-bisz(metilén)11,15-18,21-24,28-triepoxi- 7,9-etano-12,15-metano-9H,15H-furo(3,2-i)furo(2',3'-5,6) pirano(4,3-b)(1,4)dioxaciklopentakozin-5-(4H)-on | |||
Kémiai azonosítók | |||
CAS-szám | 253128-41-5 | ||
PubChem | 17755248 | ||
ChemSpider | 21396142 | ||
ATC kód | L01XX41 | ||
| |||
InChIKey | IGHZKAIPGTYWLF-FAXVPLPQSA-N | ||
UNII | LR24G6354G | ||
ChEMBL | 1237028 | ||
Kémiai és fizikai tulajdonságok | |||
Kémiai képlet | C40H59NO11 | ||
Moláris tömeg | 729.90 g/mol | ||
Terápiás előírások | |||
Licenc adat | Eribulin (USA) | ||
yes (EU) | |||
Jogi státusz | Rx-only | ||
Terhességi kategória | D (US) | ||
Alkalmazás | Intravénás |
Az eribulin egy rákellenes gyógyszerhatóanyag, amelyet az Eisai japán cég forgalmaz Halaven bejegyzett néven. Az eribulin a tengeri szivacsok Halichondria nemzetségében előforduló halichondrin B-nek szintetikus analógja,[1][2] egyedi hatásmechanizmussal rendelkező, mitózist gátló anyag.[3][4] A vegyületet elsősorban emlőrák és liposzarkóma kezelésére használják. A vegyület egyéb ismertetőjelzései: E7389, ER-086526, NSC-707389. Ez utóbbi az Egyesült Államok Nemzeti Rákkutató Intézetének egyedi azonosítója.
Jelenleg 5 aktív szabadalom van az Egyesült Államokban a Halaven készítmény vonatkozásában. Az első 2019. június 16-án, az utolsó (USRE46965) 2027. január 8-án fog lejárni.[5]
2010. november 15-én az amerikai gyógyszerügynökség (FDA) engedélyezte a vegyület mezilátsóját metasztázisos emlőkarcinómában szenvedők kezelésére, akik korábban már legalább kétszer részesültek antraciklin- és taxán-alapú kemoterápiás kezelésben.[6] Az Egyesült Államokban körülbelül 150 000-re tehető az érintettek száma, így a gyógyszer engedélyezése a ritka betegségek kategóriájában volt kivitelezhető.[7][8]
Az amerikai FDA 2016 Január 28-án engedélyezte a Halaven készítmény alkalmazását olyan inoperábilis liposzarkómában szenvedőknél, akik korábban már részesültek antraciklin-alapú kemoterápiás kezelésben.[9]
Egy fázis III. vizsgálati jelentés szerint a Halaven készítménnyel kezelt liposzarkómás betegcsoport átlagos túlélése 15,6 hónap volt, szemben a dakarbazin hatóanyaggal kezelt csoporttal, ahol ez az érték 8,4 hónapnak adódott.[9]
Egy 2019-es tanulmányban szintén az eribulin mezilát hatásosságát értékelték vinorelbinnel szemben, klinikai fázis III. vizsgálat során. Lokálisan visszatérő vagy metasztázisos emlőkarcinómában szenvedő kínai nőkön végzett vizsgálatnál szintén feltétel volt a korábbi, 2-5 kemoterápiás kezelés, melyek között szerepelt valamilyen antraciklin és taxán. A legfontosabb szempontok az értékelés során a progressziómentes túlélési ráta (PFS), egy objektív reagálási tényező (ORR), a válaszreakció hossza és egy általános túlélési paraméter (OS) volt. Az eribulinnal kezelt csoport eredményei statisztikailag szignifikánsan jobbak voltak . Az átlagos túlélés eribulinnal 13,4 hónap, a vinorelbinnel 12,5 hónap volt, valamint az előbbi esetén kisebb toxicitást és jobb tolerálhatóságot is megfigyeltek.[10]
Jelen pillanatban is több vizsgálat folyik az eribulin egyéb, szolid tumorokban – úgymint nem-kissejtes tüdőkarcinóma, prosztatarák és szarkóma – való alkalmazhatóságának igazolására.[11]
Két új eribulin alapú termék van kutatási stádiumban. Egy liposzómás formuláció, illetve egy antitest-hatóanyag keverék alapú készítmény, mindkettő szolid tumorok kezelésére. A liposzómás formuláció jelenleg ’E7389 liposomal’ jelzéssel klinikai 1-es fázisú vizsgálat alatt áll.[12] Előzetes in vivo vizsgálatok igazolták ezen forma hosszabb felezési idejét és alacsonyabb csúcskoncentrációját (C max) élő szervezetben.[13] Az antitesttel kombinált készítményt az Eisai és Merck cégek közös vállalkozása fejleszti, ebben a termékben az eribulin pembrolizumabbal (PD-1 inhibítor) kombinálva kerül felhasználásra emlőkarcinóma és más előrehaladott tumoros megbetegedések esetében.[14]
Az eribulin a mikrotubulusok pozitív végén, főleg a magas affinitású régiókhoz kötve fejti ki hatását.[15][16] Citotoxikus és nem citotoxikus hatásmechanizmussal is rendelkezik. Az irreverzibilis és elnyújtott mitotikus blokád révén elindul a sejtek apoptózisa,[17][18] de ezen kívül más módon is hat a daganatok ellen. Egy preklinikai metasztázisos kísérleti modellben[19][20] kimutatták a tumoros szövet érhálózatára gyakorolt hatását. A megemelkedett perfúzió, csökkentett tumoros hipoxia és a fenotípus megváltozása visszafordítja az epitélsejtek mezenchimális sejtekké való átalakulását, gátolva ezzel a sejtek vándorlási képességét, csökkentve a daganat metasztázisképző kapacitását. Egy másik tanulmányban[21] leiomioszarkóma és liposzarkóma sejtvonalak esetében írták le a sejtek simaizom- és zsírsejtekké való átalakulását jelző antigének megjelenését a szer hatására. A taxánrezisztens tumorsejtek gyakran eribulinnal szemben is ellenállnak, ennek oka az MDR1-es multidrog rezisztens fehérje megjelenése a sejtekben.[22] A szer hosszú távú alkalmazása során perifériás neuropátiát figyeltek meg mellékhatásként. A mellékhatás pontos mechanizmusa még nem ismert, viszont megállapítható, hogy a legtöbb mikrotubuláris rendszert célzó anyagnál megfigyelhető valamilyen neurotoxikus hatás.[23]
A mellékhatások csökkentése érdekében kombinációs terápia is lehetséges. Korai vizsgálatok kimutatták, hogy PLK1-gátló szerrel szinergista hatást fejt ki, együtt alkalmazva már alacsonyabb dózisban adva is hatékony rabdomioszarkóma típusú daganatos elváltozásoknál.[24]
Ez a szócikk részben vagy egészben az Eribulin című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.